Der Einfluss des Cannabinoid-Rezeptor 1 auf die Prozessierung des Amyloid-Vorläuferproteins und die autophagosomale Degradation
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Die bisher etablierten Therapieansätze der AD durch Acetylcholin-Esterase-Hemmer, NMDA-Antagonisten und Psychopharmaka stellen allein eine Behandlung der Symptome der Patienten dar und können den progressiven Verlauf der Krankheit nur wenig verzögern. Die zur Zeit in klinischen Studien getesteten experimentellen Therapieansätze zielen meist auf das Entfernen der potentiell krankheitsauslösenden Aß-Peptide ab. Dabei lag in der Vergangenheit der Fokus der pharmazeutischen Entwicklung auf der Inhibition der an der amyloidogenen Prozessierung des APP beteiligten Proteasen. Die Weiterentwicklung dieser Therapieansätze mussten auf Grund der schweren Nebenwirkungen in Patienten jedoch vorerst abgebrochen werden. Der CB1 könnte grundsätzlich ein alternatives pharmakologisches Ziel darstellen, da die in dieser Studie erhobenen Daten zeigen, dass es bei Inhibition der Rezeptor-Aktivität zur MAPK-ERK1/2-vermittelten Reduktion der APP-Prozessierung und damit der Aß-Spiegel kommt. Dabei führt die Reduktion der Gliose im Gehirn der APP23/CB1-/--Tiere und die reduzierte APP-Prozessierung schon in jungen Mäusen nicht zur verbesserten kognitiven Fähigkeiten der Tiere im Alter. Die in dieser Studie erhobenen Daten zeigen, dass die CB1-Aktivität auch die nicht-amyloidogene Prozessierung des APP inhibiert. Somit ist die Entwicklung einer Behandlungsstrategie durch die CB1-vermittelte Modulation der APP-Prozessierung kritisch zu sehen, da die als neuroprotektiv angesehene nicht-amyloidogene Prozessierung des APP durch die Inhibition der CB1-Aktivität ebenfalls reduziert wird. Folglich konnte in den APP23/CB1-/--Tieren die reduzierte amyloidogenen Prozessierung des APP nicht ursächlich für den pathologischen Phänotyp sein, weshalb dafür ein alternativer Grund identifiziert werden sollte.
Die autophagische/lysosomale Degradation spielt bekanntlich eine Rolle bei der AD-Pathologie und wird zudem auch durch die CB1-Aktivität beeinflusst. Deshalb wurde in dieser Studie der Einfluss des CB1 auf den autophagischen Flux näher analysiert. In einem Zellmodell zeigte sich, dass über die Rezeptor-Aktivität die Bildung autophagischer Vesikel reguliert werden kann. Die lysosomale Aktivität bleibt dabei unbeeinflusst. Zudem ist in diesem Modell die Aktivität des UPS, als zweiter intrazellulärer Protein-Degradationsweg, nicht betroffen. Die Induktion des autophagischen Fluxes über die CB1-Aktivität scheint dabei unabhängig von den beiden kanonischen Autophagie-Regulatoren, des mTOR- und BECLIN1-Komplexes, zu sein. Der genaue Mechanismus über den diese nicht-kanonische CB1-vermittelte Stimulation des autophagischen Fluxes erfolgt bleibt unklar und muss in zukünftigen Studien aufgeklärt werden.