Authors:	Hiebel, Christof
Title:	Der Einfluss des Cannabinoid-Rezeptor 1 auf die Prozessierung des Amyloid-Vorläuferproteins und die autophagosomale Degradation
Online publication date:	15-May-2018
Year of first publication:	2018
Language:	german
Abstract:	Die bisher etablierten Therapieansätze der AD durch Acetylcholin-Esterase-Hemmer, NMDA-Antagonisten und Psychopharmaka stellen allein eine Behandlung der Symptome der Patienten dar und können den progressiven Verlauf der Krankheit nur wenig verzögern. Die zur Zeit in klinischen Studien getesteten experimentellen Therapieansätze zielen meist auf das Entfernen der potentiell krankheitsauslösenden Aß-Peptide ab. Dabei lag in der Vergangenheit der Fokus der pharmazeutischen Entwicklung auf der Inhibition der an der amyloidogenen Prozessierung des APP beteiligten Proteasen. Die Weiterentwicklung dieser Therapieansätze mussten auf Grund der schweren Nebenwirkungen in Patienten jedoch vorerst abgebrochen werden. Der CB1 könnte grundsätzlich ein alternatives pharmakologisches Ziel darstellen, da die in dieser Studie erhobenen Daten zeigen, dass es bei Inhibition der Rezeptor-Aktivität zur MAPK-ERK1/2-vermittelten Reduktion der APP-Prozessierung und damit der Aß-Spiegel kommt. Dabei führt die Reduktion der Gliose im Gehirn der APP23/CB1-/--Tiere und die reduzierte APP-Prozessierung schon in jungen Mäusen nicht zur verbesserten kognitiven Fähigkeiten der Tiere im Alter. Die in dieser Studie erhobenen Daten zeigen, dass die CB1-Aktivität auch die nicht-amyloidogene Prozessierung des APP inhibiert. Somit ist die Entwicklung einer Behandlungsstrategie durch die CB1-vermittelte Modulation der APP-Prozessierung kritisch zu sehen, da die als neuroprotektiv angesehene nicht-amyloidogene Prozessierung des APP durch die Inhibition der CB1-Aktivität ebenfalls reduziert wird. Folglich konnte in den APP23/CB1-/--Tieren die reduzierte amyloidogenen Prozessierung des APP nicht ursächlich für den pathologischen Phänotyp sein, weshalb dafür ein alternativer Grund identifiziert werden sollte. Die autophagische/lysosomale Degradation spielt bekanntlich eine Rolle bei der AD-Pathologie und wird zudem auch durch die CB1-Aktivität beeinflusst. Deshalb wurde in dieser Studie der Einfluss des CB1 auf den autophagischen Flux näher analysiert. In einem Zellmodell zeigte sich, dass über die Rezeptor-Aktivität die Bildung autophagischer Vesikel reguliert werden kann. Die lysosomale Aktivität bleibt dabei unbeeinflusst. Zudem ist in diesem Modell die Aktivität des UPS, als zweiter intrazellulärer Protein-Degradationsweg, nicht betroffen. Die Induktion des autophagischen Fluxes über die CB1-Aktivität scheint dabei unabhängig von den beiden kanonischen Autophagie-Regulatoren, des mTOR- und BECLIN1-Komplexes, zu sein. Der genaue Mechanismus über den diese nicht-kanonische CB1-vermittelte Stimulation des autophagischen Fluxes erfolgt bleibt unklar und muss in zukünftigen Studien aufgeklärt werden. Established therapy strategies of Alzheimer's Disease (AD), using acetylcholine-esterase inhibitors, NMDA-antagonists and psychotropic drugs are only targeting the treatment of the patients syndromes. These treatment approaches are able to delay the progression of the disease by merely a few years. Most experimental treatment strategies, which have been evaluated in recent clinical studies are focusing on the elevated clearance of the potentially toxic Aß peptides, whereby the pharmacological development has been concentrated on drugs inhibiting the proteases involved in the amyloidogenic processing of APP. All of these inhibitors, which proceeded up to phase III clinical trials failed at the end, because of severe side effects in patients. Based on the data of this study, one might argue that inhibiting CB1 could be used as an alternative treatment for AD, because the reduction of CB1 activity decreases APP processing and thereby the levels of Aß peptides. However, the reduced gliosis and decreased APP processing in APP23/CB1-/- animals compared to APP23 animals did not correlate with enhanced cognitive abilities, but with a decline in spacial learning. Data raised in this study show, that CB1 is also influencing the non-amyloidogenic processing of APP. Thus, a treatment strategy of AD based on CB1 activity inhibition and thereby the reduction of amyloidogenic APP-processing might be unrewarding as the neuroprotective, non-amyloidogenic processing of APP is decreased at the same time. The reduced amyloidogenic APP-processing in APP23/CB1-/- mice cannot be causative for the detrimental phenotype of those animals. A disturbance in the autophagosomal/lysosomal system might be an alternative explanation for the impact of the CB1 depletion in the genetic background of the APP23 mice. Various scientific reports show, that this degradation system is altered by the pathological changes during AD-progression and some claim that CB1 activity has an influence on lysosomal degradation. Thereby, the possible influence of the CB1 on the autophagic flux was investigated in this study. In the cellular model system utilized, CB1 activity specifically modulated the formation of autophagic vesicles, as the lysosomal activity and the activity of the ubiquitin-proteasom system (UPS) are not altered by CB1 knockdown. Interestingly, the modulation of the autophagic flux by CB1 is independent of the two canonical protein-complexes (mTOR- and BECLIN1-complex) regulating the induction of autophagic vesicle formation. Thus, CB1 modulates the autophagic flux in a non-canonical fashion, whereas the signal-pathway has not been revealed, so far. The precise molecular mechanism connecting CB1 signaling to the induction of autophagic vesicle formation, should be subjected to further investigations in the future.
DDC:	570 Biowissenschaften 570 Life sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 04 Medizin
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-2673
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-diss-1000019983
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	VIII, 125 Seiten
Appears in collections:	JGU-Publikationen