Authors:	Orejarena Pacheco, Julio Cesar
Title:	Alpha-aminonitriles as key intermediates in the synthesis of natural products and N-heterocycles
Online publication date:	23-Mar-2018
Year of first publication:	2018
Language:	english
Abstract:	Ziel der vorliegenden Dissertation war es, ausgehend von α-Aminonitrilen als vielfältigen Schlüsselbausteinen, neue Methoden zur Synthese von Naturstoffen und N-Heterozyklen zu entwickeln. Der erste Teil dieser Arbeit behandelt die Umlagerung Nitril-stabilisierter Ammoniumylide. Auf diesem Weg wurden Benzylisochinolin-Alkaloide wie (±)-Laudanosin, (±)-Laudanidin, sowie (±) Armepavin durch STEVENS-Umlagerungen erfolgreich synthetisiert. Diese Synthesen machen sich den identischen 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-Grundkörper zu Nutze, wobei durch Variation des Benzylrestes strukturell vielfältige Produkte zugänglich sind. Anschließend wurde eine unerwartete Ringerweiterung von α-Ammoniumnitrilen untersucht, die Zugang zu Dibenzo[c,f]azoninen gewährt. Diese Methode stellt die erste direkte Ringerweiterung von Ammoniumyliden über eine [1,4]-Umlagerung dar sowie die erste effiziente Syntheseroute zu Dibenzo[c,f]azoninen ausgehend von einfachen Edukten. Abschließend wurde ein alternativer synthetischer Zugang zu 1-Veratryloctahydroisochinolinen unter Verwendung der STEVENS-Umlagerung als Schlüsselschritt implementiert. Im zweiten Teil dieser Dissertation liegt der Fokus auf Reaktionen tertiärer Amine als Substrate für photokatalytische Reaktionen mit sichtbarem Licht. Ein ökonomisches und hochaktives, katalytisches System zur Photocyanierung tertiärer, aliphatischer Amine unter Bestrahlung mit sichtbarem Licht wurde entwickelt. Dieses verwendet den kostengünstigen Farbstoff Rose Bengal, Sauerstoff sowie TMSCN. Eine Bandbreite synthetisch nützlicher α-Aminonitrile wurde erfolgreich dargestellt. Zudem wurden neue und effiziente Synthesen der Alkaloide (±)-Crispin A, (±)-Harmicin, sowie (±)-Debromoarborescidin A beschrieben, welche die entwickelte Photocyanierung als Schlüsselschritt nutzen. Abschließend wurden die Anwendbarkeit sowie mechanistische Aspekte der anaeroben Oxidation tertiärer Amine mit Bromtrichlormethan unter Bestrahlung mit sichtbarem Licht untersucht. Dabei ergab sich, dass N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline Iminiumionen als Hauptprodukte generieren, während aliphatische Trialkylamine mit α-Wasserstoff protoniert werden. Die Anwendbarkeit dieser Methode zur Photo-Oxidation wurde durch Abfangen der Iminiumionen mit GRIGNARD-Reagenzien demonstriert, was Zugang zu (±)-Carnegin, 1,2-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen und einigen Cryptostylin-Analoga gewährte. Der dritte Teil dieser Arbeit beschreibt eine Sequenz aus einer metallfreien, oxidativen C¬–H-Aktivierung und einer aza-PRINS-ähnlichen Zyklisierung tertiärer Alkinylamine. Die Anwendbarkeit dieser Methode wurde anhand der Synthese zehn neuer Pyrido[2,1-a]isochinoline in moderaten bis hohen Ausbeuten demonstriert. Auf Grund ihres trizyklischen Grundgerüstes sowie des Vinylbromid-Restes stellen diese Pyrido[2,1-a]isochinoline interessante Bausteine zur Synthese komplexerer organischer Moleküle dar. The aim of this investigation was to exploit the versatility of α-aminonitriles as key intermediates, to develop new methodologies for the synthesis of natural products and N-heterocycles. The first part (Part I) of this dissertation corresponds to the rearrangement of nitrile-stabilized ammonium ylides. By this manner, benzylisoquinoline alkaloids (±)-laudanosine, (±)-laudanidine, and (±)-armepavine were successfully prepared via STEVENS rearrangement, taking advantage of their identical 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline core and the variable benzyl moiety. Subsequently, an unexpected ring expansion of α-ammonium nitriles resulting in dibenzo[c,f]azonines was investigated. This method represents the first direct ring expansion of ammonium ylides via [1,4]-rearrangement, as well as the first efficient protocol for the preparation of dibenzo[c,f]azonines from simple starting materials. Finally, an alternative synthetic route for the preparation of 1-veratryloctahydro-isoquinolines implementing the STEVENS rearrangement as a key step was proposed. The second part (Part II) is focused on the reactions of tertiary amines under visible light photocatalysis. Herein, an economic and highly active catalytic system for the photocyanation of tertiary aliphatic amines, based on the use of inexpensive rose bengal, air, TMSCN, and visible light, was developed. A variety of synthetically useful α-aminonitriles were successfully prepared. Furthermore, a novel and efficient synthesis for the alkaloids (±)-crispine A, (±)-harmicine, and (±)-desbromoarborescidine A via photocyanation was described. Finally, the scope, application and mechanistic aspects of the anaerobic oxidation of tertiary amines by BrCCl3 and visible light were investigated. The results showed that N-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines generate iminium ions as main products, while aliphatic trialkylamines with α-hydrogen are protonated. The application of this photo-oxidation method was demonstrated by intercepting the photogenerated iminium ions with GRIGNARD reagents, achieving the synthesis of (±)-carnegine, 1,2-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, and some cryptostylines analogous. The third part (Part III) describes a metal-free oxidative C–H activation / aza-PRINS-type cyclization of tertiary alkynylamines. The scope of this method was demonstrated by the synthesis of ten new pyrido[2,1-a]isoquinolines obtained from alkynylamines in moderate to high yields. Due to their tricyclic framework as well as the vinyl bromide moiety, the pyrido[2,1-a]isoquinolines represent interesting building blocks for more complex organic molecules, such as natural products.
DDC:	540 Chemie 540 Chemistry and allied sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-2645
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-diss-1000019434
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	XXII, 353 Seiten
Appears in collections:	JGU-Publikationen