Authors:	Wolf, Thomas
Title:	Poly(phosphonate)s: versatile polymers for biomedical applications
Online publication date:	5-Mar-2018
Year of first publication:	2018
Language:	english
Abstract:	Abstract Chapter 1 gives a general introduction into the field of poly(phosphoester)s (PPEs). First, an introduction into the use of polymers in biomedical science is given, discussing the fundamental requirements for solvable polymers to be used in the human body. Afterwards, the more sophisticated properties of stimuli-responsive “smart” materials are discussed. Afterwards, the current “gold standard”, PEG, is introduced to determine the base for its success and its drawbacks, highlighting the need for complementary alternatives. The first part of the chapter closes with benefits and disadvantages of a selected few promising alternatives for PEG. Afterwards, a short introduction of phosphorus, concerning its omnipresence and importance in nature, is given. Chapter 2 presents the synthesis and characterization of PPns carrying different alkyl side chains. Three novel cyclic monomers for the ring-opening polymerization (ROP) are introduced. The polymerization is promoted by the organocatalysts (DBU) and (TBD), proceeds with high control over molecular weight and produces polymers with narrow molecular weight distributions even at full monomer conversion. The polymers with methyl-, ethyl- and i-propyl- side chains are soluble in water without a temperature-dependent phase separation. Polymers with n-butyl side chains exhibit decreased solubility in water, concentration-dependent cloud point temperatures, and show increased toxicity against HeLa cells. Chapter 3 presents the ROP of a cyclohexyl-substituted monomer. Homopolymers with good control over molecular weight and rather narrow molecular weight distributions are produced. The homopolymer exhibits a glass transition 60 °C higher compared to all previously reported poly(phosphonate)s. Copolymerization with the water-soluble 2-isopropyl-2-oxo-1,3,2-dioxaphospholane (iPrPPn) produces water-soluble, well-defined copolymers. Chapter 4 presents the design of random poly(phosphonate) copolymers with either high solubility in water or a finely tunable hydrophilic-to-hydrophobic phase transition upon heating (“LCST”). Polymerization via ROP provides high control over molecular weight, copolymer composition, and produces polymers with narrow molecular weight distributions. The phase separation temperature can be adjusted in water and depends mainly on the copolymer composition. Chapter 5 presents a collaborative work with Prof. Dr. M Kelland from the University of Stavanger, Norway. The ability of PPn copolymers presented in Chapter 3 and Chapter 4 to inhibit gas hydrate formation is evaluated. All of the copolymers give better KHI activity than tests with no additive. However, none of the PPns give lower onset temperatures than the benchmark, poly(N-vinyl caprolactam), a well-known commercial KHI. Chapter 6 presents the first simple coacervates made from temperature-induced phase separation of aqueous PPn terpolymer solutions. In order to finely tune the balance of hydrophilic and hydrophobic side-chains, functional pendant groups for further modifications are randomly distributed over the whole chain. These functional terpolymers spontaneously phase separate into a polymer rich coacervate phase in water upon heating above the LCST, providing an elegant method to prepare degradable and non-toxic carrier system. Chapter 7 first presents well-defined degradable PPns with adjustable UCST. The pre-copolymers obtained by ROP are turned into thermoresponsive polymers by thiol-ene modification to introduce pendant carboxylic acids. By this means non-cell-toxic, degradable polymers exhibiting UCST behavior in water are produced. After a thorough investigation of the UCST behavior, block copolymers with PEG as a non-responsive water-soluble block are synthesized via the macroinitiator route. Chapter 8 presents a cooperative study with Johanna Simon from our group to investigate the influence of surface properties of PPn-coated nanocarriers. The focus is put especially on the protein adsorption behavior of carriers modified with PPns of different hydrophilicity to control the “stealth” properties. We combine the precision of ROP with the grafting-onto process to obtain nanocarriers with precise control over the surface hydrophilicity. We present that the overall protein amount is unchanged in spite of the different hydrophilicity of the investigated surfaces. Zusammenfassung Kapitel 1 gibt eine allgemeine Einführung in das Gebiet der Poly(phosphoester) (PPEs). Zunächst wird auf die Verwendung von Polymeren in der biomedizinischen Wissenschaft eingegangen. Danach werden die anspruchsvolleren Eigenschaften von auf Stimuli ansprechenden "intelligenten" Materialien diskutiert. Anschließend wird der derzeitige "Goldstandard" PEG eingeführt, um die Grundlage für seinen Erfolg und seine Nachteile zu bestimmen und den Bedarf an komplementären Alternativen hervorzuheben. Der erste Teil des Kapitels schließt mit Vor- und Nachteilen einiger Alternativen für PEG. Im Folgenden wird eine kurze Einführung von Phosphor bezüglich seiner Wichtigkeit in der Natur gegeben. Kapitel 2 stellt die Synthese und Charakterisierung von PPns vor, die drei verschiedene Alkylseitenketten tragen. Die Polymerisation wird durch die Katalysatoren (DBU) und (TBD) gefördert, verläuft mit hoher Kontrolle über das Molekulargewicht und produziert Polymere mit engen Molekulargewichtsverteilungen. Die Polymere mit Me-, Et- und i-Pr Seitenketten sind ohne eine Phasentrennung in Wasser löslich. Polymere mit n-Butylseitenketten zeigen eine verminderte Löslichkeit in Wasser, Trübungspunkttemperaturen und eine erhöhte Zell-Toxizität. Kapitel 3 zeigt die ROP eines Cyclohexyl-substituierten Monomers. Homopolymere mit kontrollierten Molekulargewichten werden hergestellt. Das Homopolymer zeigt einen um 60 ° C höheren Glasübergang im Vergleich zu bisher beschriebenen Poly(phosphonaten). Die Copolymerisation mit iPrPPn ergibt wasserlösliche, wohldefinierte Copolymere. Kapitel 4 stellt die Synthese statistischer Poly(phosphonat) Copolymere, mit entweder hoher Löslichkeit in Wasser oder einem fein einstellbaren Übergang von hydrophil zu hydrophob beim Erwärmen ("LCST") ,vor. Die Polymerisation über ROP bietet eine hohe Kontrolle über das Molekulargewicht und die Copolymerzusammensetzung. Die Phasenseparation kann in Wasser eingestellt werden und hängt hauptsächlich von der Copolymerzusammensetzung ab Kapitel 5 präsentiert eine gemeinschaftliche Arbeit mit Prof. Dr. M Kelland von der Universität Stavanger, Norwegen. Die Fähigkeit von PPn-Copolymeren, die in Kapitel 3 und Kapitel 4 vorgestellt wurden, die Gashydratbildung zu hemmen, wird bewertet. Alle Copolymere ergeben eine bessere KHI-Aktivität als Tests ohne Additiv. Keines der PPns liefert jedoch niedrigere Onset-Temperaturen als der Benchmark, Poly (N-Vinylcaprolactam), ein bekanntes kommerzielles KHI. In Kapitel 6 werden die ersten einfachen Koazervate aus der temperaturinduzierten Phasenseparation von wässrigen PPn-Terpolymerlösungen vorgestellt. Um das Gleichgewicht von hydrophilen und hydrophoben Seitenketten fein abzustimmen, sind funktionelle Seitengruppen für weitere Modifikationen statistisch über die gesamte Kette verteilt. Diese funktionellen Terpolymere lagern sich beim Erhitzen über die LCST spontan in eine polymerreiche Koazervat-Phase in Wasser ab, wodurch ein elegantes Verfahren zur Herstellung eines abbaubaren und nicht toxischen Trägersystems bereitgestellt wird. Kapitel 7 stellt zunächst abbaubare PPns mit einstellbarer UCST vor. Die durch ROP erhaltenen Copolymere werden durch Thiol-En-Modifikation in thermoresponsive Polymere umgewandelt, indem Carbonsäure-Gruppen in die Seitenketten eingeführt werden. Auf diese Weise werden nicht-zelltoxische, abbaubare Polymere erhalten, die in Wasser ein UCST-Verhalten zeigen. Nach einer gründlichen Untersuchung des UCST-Verhaltens werden Blockcopolymere mit PEG als nicht-reaktivem, wasserlöslichen Block hergestellt indem der Phosphonat-Block auf einen PEG-Makroinitiator aufpolymerisiert wird. Kapitel 8 stellt eine kooperative Studie mit Johanna Simon aus unserer Arbeitsgruppe vor, um den Einfluss von Oberflächeneigenschaften von PPn-beschichteten Nanoträgern zu untersuchen. Der Fokus liegt insbesondere auf dem Proteinadsorptionsverhalten von Trägern, die mit PPns unterschiedlicher Hydrophilie modifiziert wurden, um die "Stealth" -Eigenschaften zu kontrollieren. Wir kombinieren die Präzision von ROP mit dem Aufpfropfverfahren, um Nanoträger mit präziser Kontrolle der Oberflächenhydrophilie zu erhalten. Wir zeigen, dass die Gesamtproteinmenge trotz der unterschiedlichen Hydrophilie der untersuchten Oberflächen unverändert bleibt.
DDC:	540 Chemie 540 Chemistry and allied sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-2631
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-diss-1000019195
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	316 Seiten
Appears in collections:	JGU-Publikationen