Authors:	Kesser, André
Title:	Modelling fibril formation on membrane surfaces
Online publication date:	29-Aug-2017
Year of first publication:	2017
Language:	english
Abstract:	Aggregates of highly ordered peptides, called fibrils, are in the focus of many scientific disciplines, as they play a major role in neurodegenerative diseases like Alzheimer's disease or Parkinson's disease. Despite many efforts, the origin of toxicity is not fully understood. In this thesis two well established models for coarse-grained Monte Carlo simulations of lipids and peptides are combined to form a tool to investigate how membranes influence the process of peptide fibrillization. To combine both models, the peptide model is completely rewritten to fit into the lipid model framework. The interactions are ported from discrete to continuous potentials, and solvent interactions are added to replace the originally used implicit solvent. The original lipid model is only slightly modified to better represent the relative amount of hydrophobic and hydrophilic beads. The behaviour of a single peptide for different parameters in the interaction potentials is explored to localise a set of values that is suited for simulations of fibril formation. The ability of the new peptide model to form fibrillar structures by means of the formation of hydrogen bonds is tested, and the possibilities to control the process of fibrillization by varying the applied hydrogen bond strength are explored. The results obtained from simulations of peptides in the bulk provide the basis for the study of peptide behaviour in the presence of a lipid membrane. To estimate the behaviour of peptides in simulations with different values of the lipid-peptide interaction strength, the free energy of inserting a single peptide into the membrane is measured. In systems containing a lipid membrane, the process of fibrillization is faster than in the bulk. The peptides accumulate on the membrane surface, and thus the degree of freedom of the peptides is reduced. Subsequent simulations show that the sole presence of a membrane causes an increase in the fibrillization rate in the case of weak lipid-peptide interactions. The influence of strong lipid-peptide interactions depends on the strength of hydrogen bond energies. For strong hydrogen bonds, an increase in fibril size is observed, whereas weak hydrogen bonds lead to smaller fibrils compared to simulations with weaker lipid-peptide interactions. The comparison of fibril structures between simulations with and without a membrane shows that instead of forming multi-layered fibrils, the peptides tend to form single or double layered fibrils on membrane surfaces. From wet lab experiments it is known that oligomeric clusters possess the ability to destroy lipid membranes. This effect was not observed in the simulations that were run in the context of this thesis. The model presented in this work is meant to enable further investigations of interactions between lipids and peptides as well as between membranes and fibrils. This thesis should therefore be used as a manual to understand the behaviour of the model under different values of interactions. Cluster geordneter Peptide, sogenannte Fibrillen, stehen im Fokus vieler wissenschaftlicher Arbeiten, da sie bei neurodegenerativen Erkrankungen, wie beispielsweise Alzheimer oder Parkinson, eine große Rolle spielen. Trotz der umfangreichen Bemühungen in der Wissenschaft ist es bisher nicht gelungen, den Ursprung der Toxizität in vollem Umfang zu erfassen. In der vorliegenden Arbeit werden zwei etablierte Modelle für grobkörnige Monte-Carlo-Simulationen von Lipiden und Peptiden kombiniert, um ein Werkzeug zur Untersuchung des Einflusses von Membranen auf die Fibrillisation von Peptiden zur Verfügung zu stellen. Dazu musste ein existierender Simulationscode substantiell erweitert werden. Die Wechselwirkungen des Peptidmodells wurden von diskreten zu kontinuierlichen Potentialen überführt sowie Wechselwirkungen zwischen Peptiden und Lösungsmittel-Teilchen hinzugefügt. Das originale Lipid-Modell wurde nur geringfügig modifiziert, um den relativen Anteil hydrophober und hydrophiler Beads besser zu repräsentieren. Das Verhalten eines einzelnen Peptids bei unterschiedlichen Parametern der Wechselwirkungspotentiale wird untersucht, um einen Satz passender Parameter für Simulationen zur Bildung von Fibrillen zur Verfügung zu haben. Die Fähigkeit des Modells, Fibrillen durch Bildung von Wasserstoff-Brücken aufzubauen, sowie die Möglichkeit, den Prozess der Fibrillenbildung mit Hilfe der eingestellten Stärke der Wasserstoff-Brücken zu kontrollieren, wird getestet. Um das Verhalten der Peptide in Systemen mit unterschiedlichen Lipid-Peptid-Wechselwirkungen zu untersuchen, wird zunächst die Freie Energie eines Peptides als Funktion des Abstandes zur Membran-Mitte bestimmt. In der Gegenwart von Membranen ist eine beschleunigte Bildung der Fibrillen an der Membran-Oberfläche zu beobachten. In Simulationen mit mehreren Peptiden wird gezeigt, dass die Eigenschaften der resultierenden Fibrillen sich für schwache Lipid-Peptid-Wechselwirkungen kaum unterscheiden, d.h. dass bereits die Anwesenheit einer Membran zu einem Anstieg der Fibrillisationsrate führt. In Systemen mit starken Wasserstoff-Brücken ist eine Zunahme der Fibrillengröße zu beobachten, schwache Wasserstoff-Brücken führen zu kleineren Fibrillen. Der Vergleich der Struktur von Peptiden, die in Simulationen mit bzw. ohne einer Membran entstehen, zeigt, dass die Zahl der Lagen der Fibrillen an Membran-Oberflächen reduziert ist. Im Gegensatz zur in Experimenten beobachteten Störung der Membran durch Oligomere konnte in den Simulationen für diese Arbeit keine Zerstörung der Membran durch Peptide oder daraus bestehender Aggregate beobachtet werden. Das in der vorliegenden Arbeit beschriebene Modell ist dazu gedacht, weitergehende Untersuchungen der Wechselwirkungen zwischen Lipiden und Peptiden sowie zwischen Membranen und Fibrillen zu ermöglichen. Diese Arbeit sollte als Handbuch aufgefasst werden, das es ermöglicht, das Verhalten des Modells bei unterschiedlichen Wechselwirkungs-Parametern zu verstehen.
DDC:	530 Physik 530 Physics
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 08 Physik, Mathematik u. Informatik
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-2536
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-diss-1000014733
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	LI, 120 Seiten
Appears in collections:	JGU-Publikationen