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  2. Johannes Gutenberg-Universität Mainz
  3. JGU-Publikationen
Please use this identifier to cite or link to this item: http://doi.org/10.25358/openscience-2514
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dc.contributor.authorKraus, Stefan Hans-Peter
dc.date.accessioned2017-07-24T07:10:25Z
dc.date.available2017-07-24T09:10:25Z
dc.date.issued2017
dc.identifier.urihttps://openscience.ub.uni-mainz.de/handle/20.500.12030/2516-
dc.description.abstractDie vorliegende Arbeit soll einen Beitrag dazu leisten, die Wirkung der Medikamente Cladribin und Laquinimod auf Dendritische Zellen (DCs) näher zu klären. Beide Medikamente wurden in mehreren Phase III-Studien zur immunmodulatorischen Behandlung der Multiplen Sklerose untersucht und befinden sich im Zulassungsprozess durch die Arzneimittelagenturen. Einer möglichen Wirkung auf Dendritische Zellen als zentrale Akteure im Immunsystem soll hier nachgegangen werden. Im Zuge der durchgeführten Experimente konnte gezeigt werden, dass Cladribin positiv auf die Expression des kostimulatorischen Moleküls CD86 und auf MHC II Moleküle im murinen und humanen Modellsystem wirkte. Des weiteren wurde auch die Sekretion von Chemokinen beeinflusst. So sezernierten murine DCs weniger MIP-1α, MIP-1β und MCP-1. Humane DCs sezernierten weniger MIP-1α, MIP-1β und MIG. Ferner erniedrigte Cladribin die Sekretion der Zytokine TNF-α und IL-1β bei murinen und humanen DCs. Beide Zytokine wirken proinflammatorisch, sodass hier ein immunmodulatorischer Effekt von Cladribin auf DCs nachgewiesen werden konnte. Funktional konnte gezeigt werden, dass die Anlockung von CD14+ Monozyten durch DCs signifikant verringert wurde und dass murine DCs naive T-Zellen eher zu TH17 Zellen polarisierten. Für Laquinimod konnte in vitro gezeigt werden, dass murine DCs weniger MIP 1α und humane DCs weniger MIP-1α, MIP-1β und MIG ins Kulturmedium abgaben. DCs, die aus Laquinimod-behandelten Patienten isoliert wurden, sezernierten ebenfalls weniger MIP-1α, MIP-1β. Dieser immunmodulatorische Effekt konnte ex vivo bereits auf mRNA-Ebene nachgewiesen werden. Die chemoattraktive Kapazität der behandelten DCs auf CD14+ Monozyten in vitro war nachweislich geringer. Ferner beeinträchtigte Laquinimod die Expression von Oberflächenmolekülen, indem es die Expression von CD1c auf konventionellen DCs ex vivo beim Menschen signifikant erniedrigte und die Expression von CD86 auf humanen CD1c+ DCs und murinen DCs erhöhte. Außerdem erhöhte Laquinimod die Expression des Rezeptors IL-1R2 in murinen DCs, der IL-1β bindet, jedoch keine Signaltransduktionskaskade nach sich zieht. Als mögliche Ursache für die Wirkung von Laquinimod konnte die Beeinträchtigung des NF-κB Signaltransduktionswegs in murinen DCs durch Laquinimod mittels Genexpressionsanalyse nachgewiesen werden.de_DE
dc.description.abstractThe study showes the impact of Cladribine and Laquinimod on Dendritic Cells (DCs). Both drugs were tested in phase III clinical trials. Since DCs play a crucial role in the human immune system the influence of both drugs on DCs is going to be illucidated in this study. The experiments showed for Cladribine that the expression of one co-stimulatory molecule (CD86) and the expression of MHC II molecules on DCs was upregulated. Cladribine also altered secretion of chemokines as MIP-1alpha, MIP-1beta and MCP-1 became less secreted by murine DCs and MIP-1alpha, MIP-1beta and MIG became less secreted by human DCs. Furthermore cytokines as TNF-alpha and IL-1beta were found significally less secreted by human and murine DCs. Cladribine shows an immunomodulatory effect on DCs. Laquinimod showed less secretion of MIP-1alpha by murine DCs as well as less MIP-1alpha, MIP-1beta and MIG secretion by human DCs in vitro. Ex vivo the study showes significantly less secretion of MIP-1alpha and MIP-1beta in MS-patients treated with Laquinimod in comparison to untreated MS-patients. The immunomodulatory effect can also be shown on RNA-level since the translation of the genes for MIP-1alpha and MIP-1beta was significantly reduced in Laquinimod-treated patients. Laquinimod altered the expression of cell-surface molecules as CD86 and CD1c on DCs isolated from blood of Laquinimod treated patients compared to untreated MS-patients.en_GB
dc.language.isoger
dc.rightsInCopyrightde_DE
dc.rights.urihttps://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
dc.subject.ddc610 Medizinde_DE
dc.subject.ddc610 Medical sciencesen_GB
dc.titleImmunmodulatorische Wirkung von Cladribin und Laquinimod auf dendritische Zellen in der Behandlung von Multipler Sklerosede_DE
dc.typeDissertationde_DE
dc.identifier.urnurn:nbn:de:hebis:77-diss-1000014229
dc.identifier.doihttp://doi.org/10.25358/openscience-2514-
jgu.type.dinitypedoctoralThesis
jgu.type.versionOriginal worken_GB
jgu.type.resourceText
jgu.description.extent97 Seiten
jgu.organisation.departmentFB 04 Medizin-
jgu.organisation.departmentFB 10 Biologie-
jgu.organisation.year2017
jgu.organisation.number2700-
jgu.organisation.number7970-
jgu.organisation.nameJohannes Gutenberg-Universität Mainz-
jgu.rights.accessrightsopenAccess-
jgu.organisation.placeMainz-
jgu.subject.ddccode610
opus.date.accessioned2017-07-24T07:10:25Z
opus.date.modified2017-07-25T10:14:10Z
opus.date.available2017-07-24T09:10:25
opus.subject.dfgcode00-000
opus.organisation.stringFB 04: Medizin: Klinik und Poliklinik für Neurologiede_DE
opus.organisation.stringFB 10: Biologie: Institut für Zoologiede_DE
opus.identifier.opusid100001422
opus.institute.number0435
opus.institute.number1003
opus.metadataonlyfalse
opus.type.contenttypeDissertationde_DE
opus.type.contenttypeDissertationen_GB
jgu.organisation.rorhttps://ror.org/023b0x485
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