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Authors: Kraus, Stefan Hans-Peter
Title: Immunmodulatorische Wirkung von Cladribin und Laquinimod auf dendritische Zellen in der Behandlung von Multipler Sklerose
Online publication date: 24-Jul-2017
Year of first publication: 2017
Language: german
Abstract: Die vorliegende Arbeit soll einen Beitrag dazu leisten, die Wirkung der Medikamente Cladribin und Laquinimod auf Dendritische Zellen (DCs) näher zu klären. Beide Medikamente wurden in mehreren Phase III-Studien zur immunmodulatorischen Behandlung der Multiplen Sklerose untersucht und befinden sich im Zulassungsprozess durch die Arzneimittelagenturen. Einer möglichen Wirkung auf Dendritische Zellen als zentrale Akteure im Immunsystem soll hier nachgegangen werden. Im Zuge der durchgeführten Experimente konnte gezeigt werden, dass Cladribin positiv auf die Expression des kostimulatorischen Moleküls CD86 und auf MHC II Moleküle im murinen und humanen Modellsystem wirkte. Des weiteren wurde auch die Sekretion von Chemokinen beeinflusst. So sezernierten murine DCs weniger MIP-1α, MIP-1β und MCP-1. Humane DCs sezernierten weniger MIP-1α, MIP-1β und MIG. Ferner erniedrigte Cladribin die Sekretion der Zytokine TNF-α und IL-1β bei murinen und humanen DCs. Beide Zytokine wirken proinflammatorisch, sodass hier ein immunmodulatorischer Effekt von Cladribin auf DCs nachgewiesen werden konnte. Funktional konnte gezeigt werden, dass die Anlockung von CD14+ Monozyten durch DCs signifikant verringert wurde und dass murine DCs naive T-Zellen eher zu TH17 Zellen polarisierten. Für Laquinimod konnte in vitro gezeigt werden, dass murine DCs weniger MIP 1α und humane DCs weniger MIP-1α, MIP-1β und MIG ins Kulturmedium abgaben. DCs, die aus Laquinimod-behandelten Patienten isoliert wurden, sezernierten ebenfalls weniger MIP-1α, MIP-1β. Dieser immunmodulatorische Effekt konnte ex vivo bereits auf mRNA-Ebene nachgewiesen werden. Die chemoattraktive Kapazität der behandelten DCs auf CD14+ Monozyten in vitro war nachweislich geringer. Ferner beeinträchtigte Laquinimod die Expression von Oberflächenmolekülen, indem es die Expression von CD1c auf konventionellen DCs ex vivo beim Menschen signifikant erniedrigte und die Expression von CD86 auf humanen CD1c+ DCs und murinen DCs erhöhte. Außerdem erhöhte Laquinimod die Expression des Rezeptors IL-1R2 in murinen DCs, der IL-1β bindet, jedoch keine Signaltransduktionskaskade nach sich zieht. Als mögliche Ursache für die Wirkung von Laquinimod konnte die Beeinträchtigung des NF-κB Signaltransduktionswegs in murinen DCs durch Laquinimod mittels Genexpressionsanalyse nachgewiesen werden.
The study showes the impact of Cladribine and Laquinimod on Dendritic Cells (DCs). Both drugs were tested in phase III clinical trials. Since DCs play a crucial role in the human immune system the influence of both drugs on DCs is going to be illucidated in this study. The experiments showed for Cladribine that the expression of one co-stimulatory molecule (CD86) and the expression of MHC II molecules on DCs was upregulated. Cladribine also altered secretion of chemokines as MIP-1alpha, MIP-1beta and MCP-1 became less secreted by murine DCs and MIP-1alpha, MIP-1beta and MIG became less secreted by human DCs. Furthermore cytokines as TNF-alpha and IL-1beta were found significally less secreted by human and murine DCs. Cladribine shows an immunomodulatory effect on DCs. Laquinimod showed less secretion of MIP-1alpha by murine DCs as well as less MIP-1alpha, MIP-1beta and MIG secretion by human DCs in vitro. Ex vivo the study showes significantly less secretion of MIP-1alpha and MIP-1beta in MS-patients treated with Laquinimod in comparison to untreated MS-patients. The immunomodulatory effect can also be shown on RNA-level since the translation of the genes for MIP-1alpha and MIP-1beta was significantly reduced in Laquinimod-treated patients. Laquinimod altered the expression of cell-surface molecules as CD86 and CD1c on DCs isolated from blood of Laquinimod treated patients compared to untreated MS-patients.
DDC: 610 Medizin
610 Medical sciences
Institution: Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department: FB 04 Medizin
FB 10 Biologie
Place: Mainz
ROR: https://ror.org/023b0x485
DOI: http://doi.org/10.25358/openscience-2514
URN: urn:nbn:de:hebis:77-diss-1000014229
Version: Original work
Publication type: Dissertation
License: In Copyright
Information on rights of use: https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent: 97 Seiten
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