Authors:	Schäfer, Isabelle
Title:	Fyn-vermittelte Translationskontrolle und neue Funktion von MOBP in Oligodendrozyten
Online publication date:	27-Apr-2016
Year of first publication:	2016
Language:	german
Abstract:	Oligodendrozyten sind die myelinisierenden glialen Zellen des zentralen Nervensystems (ZNS). Ein reifer Oligodendrozyt wickelt seine Ausläufer spiralig um die entsprechenden Zielaxone, wobei es zu lateralen und radialen Membranexpansionen kommt. Daran schließt sich ein Kompaktierungsvorgang der gegenüberliegenden Membranen an, bis letztlich eine kompakte multilamellare Einheit, das Myelin, entsteht. Dadurch wird eine schnelle saltatorische Reizweiterleitung im ZNS ermöglicht, sowie eine neuroprotektive Umgebung geschaffen. Die nicht-Rezeptor Tyrosin-Kinase Fyn stellt ein wichtiges Signalmolekül in Oligodendrozyten dar. Sie hat Einfluss auf die morphologische oligodendrogliale Differenzierung und ist Integrator axo-glialer Signalkaskaden, welche die lokale und temporal regulierte Translation des Myelin basischen Proteins (MBP), einem essentiellen Bestandteil der Myelinformierung, vermittelt. Die Mbp mRNA wird hierbei in so genannten RNA Granula mit einer Reihe RNA-binde Proteinen, Komponenten der Translationsmaschinerie sowie der kleinen nicht-kodierenden RNA 715 (sncRNA715) und Argonaut Proteinen, welchen zusammen eine entscheidende Rolle bei der translationellen Inhibition während der Lokalisierung zugeschrieben wird, hin zur axo-glialen Kontaktstelle transportiert. Hierbei ist hnRNP A2 für die Rekrutierung von mRNAs mit einer speziellen RNA Transportsequenz (A2RE) zuständig. Das spezifisch in Oligodendrozyten exprimierte Myelin-assoziierte Oligodendrozyten basische Protein (MOBP) gleicht MBP hinsichtlich mehrerer Aspekte. So wurde vermutet, dass auch Mobp im Zuge der oligodendroglialen Differenzierung als mRNA in die Peripherie transportiert wird. Die Signale, die eine lokale MOBP Synthese initiieren waren bisher ungeklärt und auch auf zellulärer Ebene war dieser basischen Myelinproteinfamilie bisher keine Funktion zugeschrieben. In dieser Arbeit konnte eine Assoziation von MOBP mit hnRNP A2-abhängigen Transportgranula ausgemacht werden und zusätzlich eine translationelle Inhibition der Mobp mRNA in frühen Entwicklungsstadien, vermutlich im Zuge des Lokalisationsweges, gezeigt werden. Anhand verschiedener experimenteller Ansätze konnte die Fyn-Kinase als Signalmolekül für eine lokal und temporal regulierte MOBP Translation identifiziert werden. Darüber hinaus konnte der MOBP Proteinfamilie eine neue Funktion in der morphologischen Differenzierung von Oligodendrozyten zugeschrieben werden, was sich in einer erhöhten Komplexität des Netzwerks oligodendroglialer Zellausläufer, vermutlich ausgelöst durch eine Interaktion von MOBP mit dem Mikrotubulinetzwerk, sowie in einer erhöhten Bildung myelinähnlicher Membranen in vitro widerspiegelt. Oligodendrocytes are the myelinating glial cells of the central nervous system (CNS). Myelin is formed by extensive wrapping meaning lateral and radial expansion of oligodendroglial processes around axonal segments which is followed by a compaction process leading to a compact multilamellar membrane, named myelin. Myelination ultimately allows a rapid saltatory conduction of action potentials within the CNS and sustains neuronal health by its neuroprotective function. The non-receptor tyrosine kinase Fyn is an important signaling molecule in oligodendrocytes. It controls the morphological differentiation of oligodendrocytes and is an integrator of axo-glial singaling cascades leading to localised synthesis of Myelin Basic Protein (MBP), an essential component for myelin formation. Mbp mRNA is transported from the nucleus to the axo-glial contact site in RNA granules containing a number of RNA-binding proteins, components of the protein synthesis machinery as well as the small non- coding RNA 715 (sncRNA715) and Argonaute proteins, which together mediate the translational inhibition of Mbp mRNA. The central granule protein hnRNP A2 recruits mRNAs containing a specific RNA transport sequence named A2RE. The specifically in oligodendrocytes expressed Myelin- Associated Oligodendrocytic Basic Protein (MOBP) resembles MBP in several aspects and has also been reported to be localised as mRNA in the peripheral myelin compartment. The signals initiating local MOBP synthesis were so far unidentified and the cellular function of MOBP also remained unknown. In this thesis it could be shown that Mobp mRNA is associated with the hnRNP A2-dependent RNA transport machinery and is translational repressed during the initial phases of oligodendrocyte differentiation. By several independent approaches we could identify the Fyn kinase as a signaling molecule leading to the localised synthesis of MOBP. Furthermore we reveal a novel function for MOBP in oligodendroglial morphological differentiation shown by a higher complexity of the process meshwork, possibly mediated by an interaction between MOBP and the microtubular network, as well as a higher amount of formed myelin-like membrane sheets in vitro.
DDC:	570 Biowissenschaften 570 Life sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 04 Medizin
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-2491
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-diss-1000004185
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	153 S.
Appears in collections:	JGU-Publikationen