Authors:	Jacobi, Björn
Title:	Interferenz mit dem Argininstoffwechsel als neue Therapiestrategie beim Multiplen Myelom
Online publication date:	30-Oct-2019
Year of first publication:	2019
Language:	german
Abstract:	Das Multiple Myelom zählt zu den häufigsten bösartigen hämatologischen Erkrankungen des Menschen und ist durch schwerwiegende klinische Symptome wie Osteolysen, Niereninsuffizienz, Anämie und Hypercalcämie gekennzeichnet. Trotz zahlreicher Fortschritte bei der Behandlung des Multiplen Myeloms seit der letzten Jahrtausendwende ist weiterhin keine kurative Therapie der Erkrankung bekannt. Im Rahmen dieser Arbeit konnte die Interferenz mit dem Stoffwechsel der proteinogenen Aminosäure L-Arginin in Myelomzellen erstmalig als völlig neue Therapiestrategie bei dieser Tumorentität beschrieben werden. Bestimmte Myelomzelllinien sind aufgrund einer fehlenden Expression des Enzyms Argininosuccinat-Synthetase 1 (ASS1) auf die Verfügbarkeit von extrazellulärem Arginin angewiesen. Der Entzug von Arginin führte in vitro zu einer raschen Inhibition der Zellproliferation bei allerdings nur langsamer und geringer Induktion von Apoptose und Zelltod. Die zytotoxische Wirkung des klinisch zur Therapie des Multiplen Myeloms zugelassenen Proteasomeninhibitors Bortezomib konnte durch Präinkubation der Myelomzellen im Argininmangel sehr stark gesteigert werden, möglicherweise durch eine Induktion von vermehrtem Proteinstress in den Myelomzellen. In einem neu in unserer Arbeitsgruppe etablierten Xenograft-Myelommodell unter Verwendung von NOD/SCID-γcnull (NSG) Mäusen konnte eine Verlangsamung des Tumorwachstums unter Behandlung mit Bortezomib und ADI-PEG 20, einer pegylierten Arginin-Deiminase, die extrazelluläres Arginin in Citrullin und Ammoniak spaltet, festgestellt werden. Allerdings blieb die Kontrolle des Tumorwachstums unter der Kombination von ADI-PEG 20 und Bortezomib nur von kurzer Dauer. In parallel durchgeführten Experimenten unserer Arbeitsgruppe konnte das Arginin-Analogon L-Canavanin als möglicher sinnvoller Kombinationsparter von ADI-PEG 20 in vivo identifiziert werden. Die Kombination von ADI-PEG 20 mit Canavanin führte zu einer hoch signifikanten Verlängerung der Überlebenszeit der NSG Mäuse sowie einem deutlich verlängerten tumorfreien Überleben. Sie war zudem frei von relevanten Nebenwirkungen. Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Aktivität von ADI-PEG 20 durch Canavanin ergaben sich in den durchgeführten HPLC-Messungen aus Tumorgewebe nicht. Zudem konnten gute Wirkspiegel von Canavanin im Tumorgewebe erzielt werden. Allerdings kam es auch unter dieser Therapiestrategie letztendlich zu einem Tumorwachstum. Dies könnte mit einer vermehrten Induktion von Autophagie in den Myelomzellen erklärt werden. Tatsächlich ließ sich in Mäusen der Kombinationstherapiegruppe eine vermehrte Umwandlung von LC3-I in LC3-II nachweisen. Eine signifikante Expression von ASS1, die zu einer funktionellen Arginin-Unabhängigkeit führen könnte, konnte in den entnommenen Xenograft-Tumoren nicht nachgewiesen werden. Die Interferenz mit dem Argininstoffwechsel stellt somit eine vielversprechende neue Therapieoption beim Multiplen Myelom dar.
DDC:	610 Medizin 610 Medical sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 04 Medizin
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-2355
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-diss-1000031392
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	VIII, 86 Blätter
Appears in collections:	JGU-Publikationen