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  2. Johannes Gutenberg-Universität Mainz
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Please use this identifier to cite or link to this item: http://doi.org/10.25358/openscience-2355
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dc.contributor.authorJacobi, Björn
dc.date.accessioned2019-10-30T20:46:35Z
dc.date.available2019-10-30T21:46:35Z
dc.date.issued2019
dc.identifier.urihttps://openscience.ub.uni-mainz.de/handle/20.500.12030/2357-
dc.description.abstractDas Multiple Myelom zählt zu den häufigsten bösartigen hämatologischen Erkrankungen des Menschen und ist durch schwerwiegende klinische Symptome wie Osteolysen, Niereninsuffizienz, Anämie und Hypercalcämie gekennzeichnet. Trotz zahlreicher Fortschritte bei der Behandlung des Multiplen Myeloms seit der letzten Jahrtausendwende ist weiterhin keine kurative Therapie der Erkrankung bekannt. Im Rahmen dieser Arbeit konnte die Interferenz mit dem Stoffwechsel der proteinogenen Aminosäure L-Arginin in Myelomzellen erstmalig als völlig neue Therapiestrategie bei dieser Tumorentität beschrieben werden. Bestimmte Myelomzelllinien sind aufgrund einer fehlenden Expression des Enzyms Argininosuccinat-Synthetase 1 (ASS1) auf die Verfügbarkeit von extrazellulärem Arginin angewiesen. Der Entzug von Arginin führte in vitro zu einer raschen Inhibition der Zellproliferation bei allerdings nur langsamer und geringer Induktion von Apoptose und Zelltod. Die zytotoxische Wirkung des klinisch zur Therapie des Multiplen Myeloms zugelassenen Proteasomeninhibitors Bortezomib konnte durch Präinkubation der Myelomzellen im Argininmangel sehr stark gesteigert werden, möglicherweise durch eine Induktion von vermehrtem Proteinstress in den Myelomzellen. In einem neu in unserer Arbeitsgruppe etablierten Xenograft-Myelommodell unter Verwendung von NOD/SCID-γcnull (NSG) Mäusen konnte eine Verlangsamung des Tumorwachstums unter Behandlung mit Bortezomib und ADI-PEG 20, einer pegylierten Arginin-Deiminase, die extrazelluläres Arginin in Citrullin und Ammoniak spaltet, festgestellt werden. Allerdings blieb die Kontrolle des Tumorwachstums unter der Kombination von ADI-PEG 20 und Bortezomib nur von kurzer Dauer. In parallel durchgeführten Experimenten unserer Arbeitsgruppe konnte das Arginin-Analogon L-Canavanin als möglicher sinnvoller Kombinationsparter von ADI-PEG 20 in vivo identifiziert werden. Die Kombination von ADI-PEG 20 mit Canavanin führte zu einer hoch signifikanten Verlängerung der Überlebenszeit der NSG Mäuse sowie einem deutlich verlängerten tumorfreien Überleben. Sie war zudem frei von relevanten Nebenwirkungen. Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Aktivität von ADI-PEG 20 durch Canavanin ergaben sich in den durchgeführten HPLC-Messungen aus Tumorgewebe nicht. Zudem konnten gute Wirkspiegel von Canavanin im Tumorgewebe erzielt werden. Allerdings kam es auch unter dieser Therapiestrategie letztendlich zu einem Tumorwachstum. Dies könnte mit einer vermehrten Induktion von Autophagie in den Myelomzellen erklärt werden. Tatsächlich ließ sich in Mäusen der Kombinationstherapiegruppe eine vermehrte Umwandlung von LC3-I in LC3-II nachweisen. Eine signifikante Expression von ASS1, die zu einer funktionellen Arginin-Unabhängigkeit führen könnte, konnte in den entnommenen Xenograft-Tumoren nicht nachgewiesen werden. Die Interferenz mit dem Argininstoffwechsel stellt somit eine vielversprechende neue Therapieoption beim Multiplen Myelom dar.de_DE
dc.language.isoger
dc.rightsInCopyrightde_DE
dc.rights.urihttps://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
dc.subject.ddc610 Medizinde_DE
dc.subject.ddc610 Medical sciencesen_GB
dc.titleInterferenz mit dem Argininstoffwechsel als neue Therapiestrategie beim Multiplen Myelomde_DE
dc.typeDissertationde_DE
dc.identifier.urnurn:nbn:de:hebis:77-diss-1000031392
dc.identifier.doihttp://doi.org/10.25358/openscience-2355-
jgu.type.dinitypedoctoralThesis
jgu.type.versionOriginal worken_GB
jgu.type.resourceText
jgu.description.extentVIII, 86 Blätter
jgu.organisation.departmentFB 04 Medizin-
jgu.organisation.year2020
jgu.organisation.number2700-
jgu.organisation.nameJohannes Gutenberg-Universität Mainz-
jgu.rights.accessrightsopenAccess-
jgu.organisation.placeMainz-
jgu.subject.ddccode610
opus.date.accessioned2019-10-30T20:46:35Z
opus.date.modified2020-01-06T08:55:57Z
opus.date.available2019-10-30T21:46:35
opus.subject.dfgcode00-000
opus.organisation.stringFB 04: Medizin: III. Medizinische Klinik und Poliklinikde_DE
opus.identifier.opusid100003139
opus.institute.number0427
opus.metadataonlyfalse
opus.type.contenttypeDissertationde_DE
opus.type.contenttypeDissertationen_GB
jgu.organisation.rorhttps://ror.org/023b0x485
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