Authors:	Netz, Isabelle
Title:	Studien zur Totalsynthese von Oxaspirodion
Online publication date:	28-Oct-2019
Year of first publication:	2019
Language:	german
Abstract:	Zusammenfassung Aus der Fermentationsbrühe der Ascomycete Chaetomium subspirale wurde Oxaspirodion als eine nicht-trennbare Mischung von vier Diastereomeren isoliert. Durch seine hemmende Wirkung auf TNF-α sowie NF-κB ist es ein mögliches Therapeutikum zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen. Daher wurden im Rahmen dieser Doktorarbeit Versuche zur Totalsynthese von Oxaspirodion durchgeführt. Das Spirozentrum der Zielsubstanz sollte über eine Aldol-Reaktion aufgebaut werden. Dafür wurde eine Tetronsäure mit einem Furanylmethylrest an Position C-3 benötigt, welcher oxidativ zu einem Aldehyd geöffnet werden sollte. Es wurden verschiedene Reaktionssequenzen zur Kupplung der (S)-5-Methyltetronsäure mit dem (E) 4 (Furan-2-yl)-but-3-en-2-ol getestet. Letztlich wurde das Schlüsselintermediat durch eine JOHNSON-CLAISEN-Umlagerung des Allylalkohols mit anschließender Umesterung zum L Milchsäureester synthetisiert. Die Aktivierung des Furanrests gelang über eine ACHMATOWICZ-Reaktion. Die Tetronsäure wurde durch eine DIECKMANN-Kondensation aufgebaut, die anschließende saure Aufarbeitung führte zur Öffnung des Furanrests mit anschließender Aldol-Reaktion, welche das Spirozentrum bildete. Durch eine MOM-Schutzgruppe am Alkohol konnte die Retro-Aldol-Reaktion unterdrückt werden. Das geschützte Isooxaspirodion konnte so mit 12% Ausbeute über 9 Stufen synthetisiert werden. Mittels chiraler HPLC konnten die Enantiomere des (E) 4-(Furan-2-yl)-but-3-en-2-ol getrennt und ebenfalls zum Isooxaspirodion umgesetzt werden. Der Aufbau des Spirozentrums zeigte dabei eine Stereoselektivität von >3:1 bis >4:1 für jeweils ein Diastereomer gegenüber den drei anderen, möglichen Stereoisomeren. Die Isomerisierung des α,β-ungesättigten Ketons zum Oxaspirodion wurde über eine TSUJI-TROST-Reaktion, eine Epoxidierung des Enons mit anschließender WHARTON-Olefinierung, eine PUMMERER-Umlagerung sowie über eine DAVIS-Hydroxylierung probiert. Diese führten jedoch nicht zum gewünschten Produkt. Abstract From the fermentation broth of the Ascomycete Chaetomium subspirale, oxaspirodion was isolated as a non-separable mixture of four diastereomers. Due to its inhibitory effect on TNF-α and NF-κB, it is a potential therapeutic for the treatment of autoimmune diseases. Therefore, in this PhD thesis experiments were carried out on the total synthesis of oxaspirodion. The spiro center of the target substance was to be built up via an aldol reaction. For this purpose, a tetronic acid with a Furanylmethylgroup at position C-3 was needed, which should be opened oxidatively to an aldehyde. Various reaction sequences were tested for the coupling of (S)-5-methyltetronic acid with the (E)-4-(furan-2-yl)-but-3-en-2-ol. Finally, the key intermediate was synthesized by a JOHNSON-CLAISEN rearrangement of the allyl alcohol followed by transesterification to the L-lactic acid ester. Activation of the furan residue was achieved by an ACHMATOWICZ reaction. The tetronic acid was built up by a DIECKMANN condensation and the subsequent acidic workup led to the opening of the furan residue with subsequent aldol reaction, which formed the spirocenter. A MOM protecting group on the alcohol was able to suppress the retro-aldol reaction. The protected isooxaspirodion could thus be synthesized in 12% yield over 9 steps. By chiral HPLC, the enantiomers of (E)-4-(furan-2-yl)-but-3-en-2-ol were separated and also converted to the isooxaspirodion. The structure of the spiro center showed a stereoselectivity of >3:1 to >4:1 for one diastereomer over the three other possible stereoisomers. The isomerization of the α,β-unsaturated ketone to the oxaspirodion was probed by a TSUJI-TROST reaction, epoxidation of the enone followed by WHARTON olefination, PUMMERER rearrangement, and DAVIS hydroxylation. However, these did not lead to the desired product.
DDC:	540 Chemie 540 Chemistry and allied sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-2352
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-diss-1000031358
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	XXIV, 192 Seiten
Appears in collections:	JGU-Publikationen