Evaluation of Mesoporous Silica Nanoparticles for Head and Neck Cancer Therapy
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Abstract
Jedes Jahr erhalten etwa 500 000 Deutsche die Diagnose Krebs und die Anzahl der Krebspa-tienten wird laut Prognosen in den nächsten Jahren steigen. Die therapeutischen Möglichkei-ten sind abhängig von der Krebsart und der Konstitution des Patienten/ der Patientin wie auch die Überlebenschancen. Falls möglich, wird der Tumor chirurgisch entfernt, bestrahlt und/ oder mit Chemotherapie behandelt. Jedoch sind insbesondere die Entfernung und Bestrahlung nicht für alle malignen Tumore möglich, besonders Metastasen stellen eine Herausforderung dar. Außerdem führen Bestrahlung und Chemotherapie häufig zu Nebenwirkungen, die die Therapieoptionen weiter einschränken können. Durch eine gezieltere Verabreichung des Wirkstoffs können unerwünschte Arzneimittelwirkungen abgemildert und eine Erhöhung der Dosis am Tumor erreicht werden. Dafür eignen sich Wirkstofftransportsysteme wie mesoporöse Si-likananopartikel (MSN), die in dieser Arbeit als Transporter evaluiert wurden. Die hier verwen-deten MSN bestanden aus einem dendritischen Siliciumoxidgeflecht mit integriertem Fluores-zenzfarbstoff. In die daraus resultierenden Poren konnten verschiedene Wirkstoffe eingebracht werden und diese wurden anschließend mit einem pH- und Redox-sensitiven Verschlusssys-tem ausgestattet, das aus Ferrocen und β-Cyclodextrin bestand. Dann wurden die Biokompa-tibilität sowie die zelluläre Aufnahme anhand von Zellkulturversuchen und die in vivo Biodistri-bution mit dem HET-CAM Model untersucht. Insgesamt war die Biokompatibilität sehr hoch und eine zeitabhängige zelluläre Aufnahme in Endosomen und Lysosomen wurde festgestellt. In vivo wurden die MSN hauptsächlich in der Leber und den Nieren detektiert, gleichzeitig auch wenige MSN in einem Tumor, der in die CAM eingewachsen war. Weiterhin konnte die zellulä-re Aufnahme durch die Konjugation eines Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)-Antikörpers an den unbeladenen Wirkstofftransporter beschleunigt werden. Als Zweites wur-den die Wirkstoffbeladung und -freisetzung untersucht, indem das Chemotherapeutikum Doxorubicin, das über toxische und fluoreszierende Eigenschaften verfügt, in die MSN inkorpo-riert wurde. Es konnte eine effiziente Beladung durchgeführt und eine retardierte Freisetzung in zwei Krebszelllinien beobachtet werden. Als besonders herausfordernd stellte sich die Bela-dung der MSN mit siRNA und die Freisetzung dieser dar, da eine Wirkung der siRNA nicht festgestellt werden konnte. Die Porengröße der MSN wurde vergrößert und verschiedene Be-ladungsprotokolle wurden verwendet, jedoch ohne eine Wirkung der siRNA nachweisen zu können. Schließlich wurden die mit siRNA beladenen MSN mit einem lipid-basierten Transfek-tionsreagenz verschlossen, was zu einer starken Erhöhung der zellulären Nanopartikelauf-nahme führte, nicht jedoch zu einer Wirkung der siRNA auf die mRNA- und Proteinexpression. Dies konnte auch nicht durch die Konjugation eines EGFR-Antikörpers an siRNA-beladene und mit Ferrocen und β-Cyclodextrin verschlossene MSN erreicht werden.
Insgesamt zeigten die MSN mit dem primär verwendeten Verschlusssystem vielversprechende Eigenschaften bezüglich Biokompatibilität und Wirkstofftransport von Doxorubicin, jedoch konnte ein effizienter siRNA-Transport nicht umgesetzt werden. Somit stellen große und gela-dene Moleküle eine Herausforderung für den Wirkstofftransport mittels MSN dar. Gleichwohl sind MSN als Wirkstofftransportsystem niedermolekularer Wirkstoffe hervorragend für eine zielgerichtete Therapie von Kopf- und Halsplattenepithelkarzinomen geeignet.