Authors:	Lipp, Alexander
Title:	Totalsynthese von (–)-Thebain und (–)-Oxycodon durch intramolekulare anodische Aryl–Aryl-Kupplung 3’,4’,5’-trioxygenierter Laudanosinderivate
Online publication date:	17-Oct-2019
Year of first publication:	2019
Language:	german
Abstract:	In der Biosynthese von (–)-Thebain und (–)-Morphin erfolgt der Aufbau des charakteristischen Morphinan-Grundkörpers (B-Ringschluss) über die intramolekulare oxidative Kupplung von (R)-Retikulin zu (+)-Salutaridin. Ein chemisches Analogon dieser enzymatischen Reaktion würde daher einen eleganten Zugang zu Morphinan-Alkaloiden ermöglichen. Es werden hierbei jedoch bis zu vier verschiedene Produkte erhalten, von welchen sich nur das 4a-2’-gekuppelte Salutaridin weiter zu Thebain umsetzen lässt. Primäres Ziel dieser Arbeit war die Realisierung einer biomimetischen Thebainsynthese, wobei das beschriebene Regioselektivitätsproblem durch eine Kombination von Elektrochemie und Substratdesign gelöst werden sollte. Nach fast fünfzig Jahren der Forschung zur anodischen Umsetzung von Laudanosin konnte im Rahmen der vorgelegten Dissertation die erste elektrochemische Thebainsynthese verwirklicht werden. Ihr Schlüsselschritt ist die anodische Oxidation 3’,4’,5’-trioxygenierter Laudanosinderivate mit zwei orthogonalen O-Schutzgruppen, welche einen regio- sowie diastereoselektiven Zugang zu 4a-2’-gekuppelten Morphinandienonen ermöglicht. Die Regioselektivität dieser intramolekularen Aryl–Aryl-Kupplung beruht auf einer elektronischen Differenzierung innerhalb des trioxygenierten aromatischen Rings und die Diastereoselektivität resultiert aus den geometrischen Voraussetzungen für einen günstigen Überlapp der am Bindungsaufbau beteiligten Orbitale. Der synthetische Wert dieser anodischen Transformation konnte zudem durch ihre Anwendung in der Totalsynthese von (–)-Oxycodon, einem medizinisch relevanten Opioid mit erheblicher kommerzieller Bedeutung, unter Beweis gestellt werden. Ferner wurde eine bei der elektrochemischen Kupplung aufgetretene Nebenreaktion (homolytische C(sp3)–C(sp3)-Bindungsspaltung der entsprechenden Amin-Radikalkationen) für eine photochemische C–C-Bindungsmetathese zwischen N-Methyl-1-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen und Cyanoarenen genutzt.
DDC:	540 Chemie 540 Chemistry and allied sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-2342
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-diss-1000031239
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	xvi, 403 Seiten
Appears in collections:	JGU-Publikationen