Authors:	Fellner, Marco
Title:	In-vivo-Tumorbiologie mittels 68 Ga-PET: Beurteilung der p-Glykoprotein-Aktivität in Weichgewebe-Tumoren sowie Diagnose und Therapie von Knochenmetastasen
Online publication date:	19-Jan-2011
Year of first publication:	2011
Language:	german
Abstract:	Krebs ist eine der häufigsten Krankheiten und stellt eine der wichtigsten medizinischen Herausforderungen des 21. Jahrhunderts dar. Eine frühzeitige Diagnose ist dabei essentiell für eine individuell angepasste Therapie zur Verbesserung der Lebensqualität und -erwartung der Patienten. Hierbei kommen der 68Ge/68Ga-Generator und das daraus resultierende PET-Nuklid 68Ga immer stärker in den Fokus von Wissenschaft und Medizin. rnrnFür eine erfolgreiche Therapie stellt die Chemoresistenz (Multi-Drug-Resistance) zahlreicher Tumore eine schwerwiegende Komplikation dar. Für das Therapieversagen ist die Aktivierung des Transportproteins p-Glykoprotein (pGP) maßgeblich mit verantwortlich. Mit Hilfe der Schiff’schen Base [68Ga]MFL6.MZ konnte die Aktivitätsänderung von pGP unter verschiedener Beeinflussung erstmals in vivo beobachtet werden. So zeigte sich, dass sich unter azidotischen Bedingungen in Tumoren die Aktivität des pGP erhöht und somit vermehrt auch Zytostatika, die pGP-Substrate sind, aus den Tumoren transportiert werden. Durch Aufklärung der Abhängigkeit der pGP-Aktivität von dessen Signalkaskade konnte gezeigt werden, dass durch eine Blockade der MAP-Kinase p38 eine Erniedrigung der pGP-Aktivität zu verzeichnen ist. Die ebenfalls in der Signalkaskade eingebundene MAP-Kinase ERK1/2 hingegen spielt hier nur eine untergeordnete Rolle.rnrnNeben dem Versagen der Chemotherapie stellt auch die Metastasierung eines Malignoms massive Einschnitte in die Lebensqualität von Erkrankten dar. Befallen die Metastasen das Skelett eines Menschen, wird dies zumeist erst spät registriert. 68Ga-markierte Bisphosphonate bieten nun die Möglichkeit, Patienten quantitativ auf Knochenmetastasen hin untersuchen zu können. So konnten zu Beginn einfache Phosphonate wie EDTMP und DOTP nicht die nötige in vivo Stabilität bzw. hohe radiochemische Ausbeuten liefern und sind damit für die Anwendung am Menschen uninteressant. Jedoch die DOTA-basierten Bisphosphonate allen voran der Ligand BPAMD zeigen ein großes Potential. In vivo-Versuche an Ratten mit Knochenmetastasen zeigten, dass sich [68Ga]BPAMD an den Metastasen anreichert und einen sehr guten Kontrast zum gesunden Knochen darstellt. Der Tracer konnte erstmals am Menschen angewendet werden und zeigte in ausgewählten Regionen eine höhere Anreicherung als eine zuvor durchgeführte PET-Aufnahme mit [18F]Fluorid. Der Ligand BPAMD bietet außerdem den Vorteil, neben 68Ga auch andere dreiwertige Radionuklide wie das therapeutische 177Lu komplexieren zu können. Durch Studien zur Komplexbildung und Stabilität konnte auch [177Lu]BPAMD in der klinischen Anwendung erprobt werden und zeigte eine Anreicherung an den Knochenmetastasen. So ist es nun möglich, Knochenmetastasen mittels 68Ga-PET zu diagnostizieren, eine entsprechende Dosisberechnung anzustellen und anschließend mit dem gleichen Liganden eine Therapie mit [177Lu]BPAMD durchzuführen. Cancer is one of the most relevant diseases and a major challenge for medicine in the 21. century. An early diagnosis followed by an individual adapted therapy is essential for the enhancement of the patient’s quality and expectation of life. From this background the 68Ge/68Ga-Generator with the resulting PET-nuclide 68Ga comes into focus of modern research and medicine.rnrnChemo resistance (multi-drug resistance) is a major complication for a successful therapy. This resistance is mainly caused by the activation of the transport protein p-Glycoprotein (pGP). By use of the Schiff base [68Ga]MFL6.MZ the change in activation of pGP implied by different influences was investigated for the first time in vivo. It was shown that the acidic environment in tumours markedly increases the activity of pGP. Therefore many cytostatic drugs, which are substrates of pGP, are transported out of the tumour cells. A closer insight in the signalling cascade of pGP demonstrated the role of two MAP-kinases, namely p38 and ERK1/2. With the tracer [68Ga]MFL6.MZ the blocking of the MAP-kinases revealed that p38 has a higher impact in activation of pGP than the ERK1/2 MAP-kinase.rnrnBeside chemo resistance a second major problem of cancer is metastatic disease especially in bones. As bone metastases are recognized rather late in a tumour disease they are a major drawback in people’s quality of life.68Ga-labelled phosphonates give the opportunity to examine patients suffering from bone metastases. At the beginning simple phosphonates such as EDTMP and DOTP showed limited in vivo stability respectively low radiochemical yield. Therefore these are not interesting for human application. However, new DOTA-like bisphosphonates particularly the ligand BPAMD exhibit very high potential. In in vivo experiments on tumour bearing rats high uptake of the tracer on bone metastases as well as high contrast to healthy bone was demonstrated. Furthermore in a first human trial [68Ga]BPAMD showed even higher SUV values on selected regions compared to a [18F]fluoride PET image. The ligand BPAMD has a second benefit. By substitution of the diagnostic nuclide 68Ga by 177Lu it can be interesting for radionuclide therapy. After studying the complex formation and stability of [177Lu]BPAMD this therapeutic drug was also investigated in a human experiment and showed high uptake on bone lesions. In conclusion it is now possible to diagnose bone metastases first with [68Ga]BPAMD, secondly have a precise dose calculation and finally use the same ligand for radionuclide therapy with [177Lu]BPAMD.
DDC:	540 Chemie 540 Chemistry and allied sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-2325
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-25930
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	176 S.
Appears in collections:	JGU-Publikationen