Authors:	Boross, Ildiko
Title:	Die Rolle von IL-17 in Patienten und im Mausmodell für Lungen-Adenokarzinom
Online publication date:	6-Apr-2010
Year of first publication:	2010
Language:	german
Abstract:	Die Funktion der Th 17-Zelllinie im Lungenkarzinom wurde noch nicht vollständig verstanden. In dieser Studie wurde darüber berichtet, dass die Expression der Th17-Zellmarker (RORA, RORC2, IL-17A) in den Lungen der Patienten mit Adenokarzinom erhöht ist, und diese mit dem Transkriptionsfaktor der regulatorischen T-Zellen FOXP 3 positiv korrelieren, was auf eine Beziehung dieser Zelltypen deutet. Außerdem hat man auch herausgefunden, dass IL-17A mit T-bet Trankriptionsfaktor in den Patienten entgegengesetzt korreliert. Die Blockade in einem Mausmodell für Lungen-Adenokarzinom resultierte die Reduktion von Tumorbefall in der Lunge, lokale Expansion der IFNg produzierenden CD4+ T-Effektorzellen und Reduktion der CD4+CD25+FOXP3+ regulatorischen T-Zellen. Untersuchungen in T-bet(-/-) Mäusen zeigten, dass die antikarzinogenen Wirkungen der antiIL-17A-Behandlung T-bet Transkriptionsfaktor benötigen, um sowohl die FOXP3 regulatorischen T-Zellen als auch die Th17-Zellen in vivo zu supprimieren. Dementsprechend hat man herausgefunden, dass der Th17-Pfad beim Fehlen des T-bet Transkriptionsfaktors durch Hochregulierung des IL-23 Rezeptors in CD4+ T-Zellen stimuliert wurde. Bemerkenswert, dass der IL-17 Rezeptor hauptsächlich auf den CD4+CD62Lhigh naiven T-Zellen exprimiert wird und sowohl auf den CD4+T-bet+ Th1- als auch auf den CD4+CD25+FOXP3+ Treg -Zellen im Tumor fehlt. Dieses resultiert den Verlust der Kontrolle der IL-17 auf Th1 und Treg-Zellentwicklung. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Blockade des IL-17A eine mögliche klinische Behandlung darstellt, weil sie die IFNg produzierenden Th1 Zellen unterstützt und die CD4+CD25+FOXP3+ regulatorischen T Zellen in Lungen Karzinom reduziert. The function of the Th17 cell lineage in lung cancer remains to be elucidated. In this work is repored that the expression of Th17 cell markers (RORA, RORC2, IL-17A) were increased in the lung of patients affected by lung adenocarcinoma that positively correlated with the T regulatory cell transcription factor FOXP3 suggesting a link between both cell types. In addition, it was found that IL-17A inversely correlated with T-bet in these patients. Targeting of IL-17A in a murine model of lung adenocarcinoma resulted in amelioration of tumor load, local expansion of IFN-g producing lung CD4+ effector T cells and reduction of lung CD4+CD25+FOXP3+ regulatory T cells. Studies in T-bet (-/-) mice revealed that the anti-carcinogenic properties of anti-IL-17A antibodies require T-bet to suppress FOXP3+ T-regulatory cells as well as Th17 cells in vivo. Consistently it was found that in absence of T-bet the Th17 pathway is supported by upregulation of IL-23R in CD4+ T cells. Noteworthy, IL-17R is expressed predominantly on lung CD4+CD62Lhigh näive T cells and absent in lung T-bet+CD4+T as well as CD4+CD25+FOXP3+ T cells in tumor, resulting in a loss of control of IL-17 on Th1 and Treg cell development. These findings suggest that IL-17A blockade may be of substantial clinical utility because inducing Th1 cell development and reducing CD4+CD25+FOXP3+ T regulatory cells in lung cancer in the presence of T-bet.rnrn
DDC:	500 Naturwissenschaften 500 Natural sciences and mathematics
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 10 Biologie
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-2242
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-22259
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Appears in collections:	JGU-Publikationen