Authors:	Küppers, Monika
Title:	Molekulare Mechanismen der Kontaktinhibition: Identifizierung neuer Tumorsuppressorgene
Online publication date:	22-Sep-2008
Year of first publication:	2008
Language:	german
Abstract:	Die Zellen eines Organismus unterliegen ständig den Einflüssen wachstumsfördernder und –hemmender Signale. Die korrekte Verarbeitung dieser Signale ist essentiell für die Aufrechterhaltung der Gewebehomöostase. Wachstumsfördernde Signale sind z. B. Wachstumsfaktoren und –hormone. Diese Substanzen sowie ihre Rezeptoren und Signalwege sind relativ gut erforscht. Dagegen ist über die wachstumshemmenden Signalwege vergleichsweise wenig bekannt. Wichtige wachstumshemmende Signale werden einerseits über lösliche Faktoren, wie z. B. TGF-β, und andererseits über Zell-Zell-Kontakte vermittelt. Den Zell-Zell-Kontakt vermittelten Wachstumsstopp bezeichnet man auch als Kontaktinhibition. Die Kontaktinhibition ist ein wichtiges Merkmal nicht-transformierter Zellen. Im Gegensatz dazu zeichnen sich transformierte Zellen durch den Verlust der Kontaktinhibition aus, der einhergeht mit unkontrolliertem Wachstum der Zellen und Tumorbildung. Genauere Kenntnisse der molekularen Ursachen der Kontaktinhibition bzw. ihres Verlustes während der Tumorentstehung werden neue Ansatzpunkte für die Krebstherapie liefern. Diese können bei der Entwicklung neuer, nebenwirkungsärmerer Krebsmedikamente und einer verbesserten Diagnostik helfen. In der vorliegenden Arbeit sollten daher die molekularen Mechanismen der Kontaktinhibition in Fibroblasten aus der Maus näher untersucht werden. Dazu wurden differentielle Genexpressionsanalysen mittels genomweiter Microarrays durchgeführt. Weiterhin wurde der Einfluss der Kontaktinhibition auf die Regulation der Signalkaskaden der MAP-Kinasen ERK und p38 untersucht. Durch die Genexpressionsanalyse konnte gezeigt werden, dass viele Schlüsselgene des Zellzyklus und der DNA-Synthese in der Kontaktinhibition eine Rolle spielen, so zum Beispiel Skp2, Foxm1 und einige Komponenten des MCM-Komplexes. Weiterhin haben wir gezeigt, dass durch Kontaktinhibition selektiv die EGF-induzierte Signalkaskade über die MAP-Kinasen gehemmt wird. Proliferation of cells in an organism is continuously regulated by mitogenic and antimitogenic signals. Precise interpretation of these signals is essential for tissue homeostasis. Examples for mitogenic signals are growth factors and growth hormones. These proliferative signals as well as their corresponding receptors and signalling pathways are considerably well studied. On the other hand, much less is known about the pathways induced by antimitogenic stimuli. Important antiproliferative signals are mediated by soluble factors (such as TGF-β) and cell-cell-contacts. The cell-cell-contact mediated growth arrest is also referred to as contact-inhibition. Contact-inhibition is an important characteristic of non-transformed cells, whereas transformed cells are characterized by loss of contact-inhibition that is manifested by excessive proliferation and tumour-development. Detailed knowledge about the molecular mechanisms underlying contact-inhibition and vice versa its loss during tumourigenesis will lead to the identification of new targets for cancer therapies. This will help to develop new medications with fewer or less severe side-effects as well as to improve tumour diagnosis. To further elucidate the molecular mechanisms underlying contact-inhibition we studied differential gene expression in mouse fibroblasts by using genome-wide microarrays. Additionally, the effect of contact-inhibition on the regulation of the signalling cascades of the MAP-kinases ERK and p38 was analysed. Gene expression analysis revealed that many key components of the cell cycle and DNA-synthesis play a role in contact-inhibition, for example skp2, foxm1 and several members of the mcm-complex. Furthermore, we showed that contact-inhibition selectively impairs the EGF-induced signalling cascade via MAP-kinases.
DDC:	500 Naturwissenschaften 500 Natural sciences and mathematics
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-2192
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-17221
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Appears in collections:	JGU-Publikationen