Authors:	Schink, Anne Katharina
Title:	Herbal extracts and their active compounds as modulators of the inflammatory signaling pathways of Toll-like receptor 2 and 4
Online publication date:	13-Aug-2018
Year of first publication:	2018
Language:	english
Abstract:	Acute and especially chronic inflammation significantly contribute to the progression of many severe diseases, e.g. intestinal and extraintestinal inflammation, autoimmune diseases, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), allergic asthma and many more. Toll-like receptors (TLRs) are part of the innate immune system and play a key role in inflammatory processes. Particularly the TLR4 pathway, whose myeloid differentiation primary response 88 (MyD88)-dependent signaling cascade is, among others, shared with TLR2, comprises important target molecules to mitigate immune reactions. To date, no effective orally active TLR4 antagonists are available for clinical application. Herbal extracts and their active compounds with potent TLR4 antagonistic activities would be of very high interest as opportunity for oral treatment of different inflammatory diseases. The extensive screening of 99 herbal extracts revealed a great potential still hidden in this field of research. Among others, anti-inflammatory herbal extracts with formerly not described influences on multiple TLR signaling pathways were found, e.g. Castanea sativa leaves and Alchemilla vulgaris plant. In addition, anti-inflammatory extracts were identified, where previously only single constituents in the extracts were observed to mitigate effects on stimulated TLR2 or TLR4 signaling pathways, but not the whole complex mixtures themselves, such as Arctostaphylos uva-ursi leaves, Cinchona pubescens bark and Humulus lupulus cones, with arbutin, cinchonine and xanthohumol, respectively. Furthermore, several extracts, especially Rheum palmatum root and Arctostaphylos uva-ursi leaves, were shown to polarize pro-inflammatory M1 macrophages to anti-inflammatory M2 macrophages. One of the most promising extracts, Cinnamomum verum (cinnamon) bark extract was fractionated and the comprised (active) compounds were identified. Cinnamomum verum extract and its active compounds trans-cinnamaldehyde and p-cymene were shown to mitigate stimulated TLR2 and TLR4 signaling pathways. In addition, formerly unknown synergistic effects between active compounds and other compounds, which do not show anti inflammatory activities by themselves, were revealed. Cinnamomum verum extract, trans-cinnamaldehyde and p cymene were generally shown to influence early TLR2 and TLR4 signaling pathway molecules in vitro, without toxic effects. Therefore, the results may contribute to the development of new oral treatment strategies for different inflammatory diseases. Akute und insbesondere chronische Entzündungen tragen wesentlich zum Fortschreiten von vielen schweren Erkrankungen bei, z.B. bei intestinalen und extraintestinalen Entzündungen, Autoimmunerkrankungen, COPD, allergischem Asthma und vielen weiteren. Toll-like Rezeptoren des angeborenen Immunsystems spielen bei den Entzündungsprozessen eine wichtige Rolle. Insbesondere der TLR4 Signalweg, dessen MyD88-abhängige Signalkaskade u.a. mit TLR2 geteilt wird, enthält wichtige Zielmoleküle um die Immunreaktion zu verringern. Bislang ist noch kein oral wirksamer TLR4 Antagonist für die klinische Anwendung verfügbar. Pflanzenextrakte und ihre aktiven Substanzen mit starkem TLR4 antagonistischem Potential bergen interessante Möglichkeiten zur oralen Behandlung verschiedener Entzündungs-krankheiten. Ein umfangreiches Screening von 99 Pflanzenextrakten offenbarte ein großes Potential, welches in diesem Forschungsfeld noch verborgen liegt. Unter anderem wurden antientzündliche Pflanzenextrakte gefunden, deren Einflüsse auf verschiedene TLR Signalwege noch nicht dokumentiert wurden, z.B. die Blätter der Edelkastanie und der Spitzlappige Frauenmantel. Zudem wurden antientzündliche Extrakte identifiziert, bei denen bisher nur einzelne Bestandteile, jedoch nicht das komplexe Gemisch des Extraktes, eine abschwächende Wirkung auf stimulierte TLR2 und TLR4 Signalwege zeigten, z.B. Bärentraubenblätter, Chinarinde und Hopfenzapfen mit entsprechend Arbutin, Cinchonin und Xanthohumol. Ferner bewirkten verschiedene Extrakte, insbesondere Rhabarberwurzel und Bärentraubenblätter, eine Polarisierung von proinflammatorischen M1 Makrophagen zu antiinflammatorischen M2 Makrophagen. Das Rindenextrakt des Ceylon-Zimtes, eines der vielversprechendsten Extrakte, wurde fraktioniert und die (aktiven) Inhaltsstoffe identifiziert. Zimt-Extrakt und seine aktiven Wirkstoffe trans-Zimtaldehyd und p-Cymol schwächten die Signale der stimulierten TLR2 und TLR4 Signalwege ab. Zudem konnten bisher unbekannte synergistische Effekte zwischen aktiven Zimt-Bestandteilen und Substanzen ohne eigene antientzündliche Wirkung beobachtet werden. Generell zeigten Zimt-Extrakt, trans-Zimtaldehyd und p-Cymol in vitro einen Einfluss auf frühe TLR2- und TLR4-Signalwegmoleküle, ohne das Auftreten von toxischen Effekten. Somit könnten diese Ergebnisse zur Entwicklung neuer oraler Behandlungsstrategien für verschiedene Entzündungskrankheiten beitragen.
DDC:	500 Naturwissenschaften 500 Natural sciences and mathematics
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 10 Biologie
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-2181
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-diss-1000021912
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	XLII, 128 Seiten
Appears in collections:	JGU-Publikationen