Authors:	Brückner, Anne Eva
Title:	Metabolismus von Psychopharmaka durch das Cytochrom P450-Enzymsystem im Alter
Online publication date:	21-Dec-2011
Year of first publication:	2011
Language:	german
Abstract:	Altern geht mit einer Reihe physiologischer Veränderungen einher. Da in höherem Lebensalter überdurchschnittlich viele Arzneistoffe eingenommen werden und häufig mehrere Erkrankungen gleichzeitig vorliegen, können Auffälligkeiten in den Arzneimittelkonzentrationen im Blut nicht nur altersbedingt, sondern auch krankheitsbedingt oder durch Arzneimittelwechselwirkungen verursacht sein.rnrnDie vorliegende Arbeit untersucht die Fragestellung, ob der Arzneimittelmetabolismus bei Alterspatenten generell, oder nur bei Patienten mit Multimorbidität und –medikation verändert ist, und in welchem Lebensalter diese Veränderungen einsetzen. Im Mittelpunkt stand dabei die Frage, ob die Aktivitäten distinkter Arzneimittel-abbauender Enzyme der Cytochrom P450-Enzym-Familie (CYP) verändert sind. Da viele Psychopharmaka nur bei Patienten im Alter zwischen 18 und 65 Jahren zugelassen sind, wurde die Hypothese geprüft, dass sich Patienten im Alter über und unter 65 Jahren in ihren Medikamentenspiegeln unterscheiden.rnrnFür die Untersuchungen wurde eine Datenbank aus Blutspiegelmessungen erstellt, die im Rahmen des pharmakotherapiebegleitenden TDM erhoben worden waren. Die Blutspiegel stammten von insgesamt 4197 Patienten, die mit Amisulprid, Aripiprazol, Citalopram, Clozapin, Donepezil, Escitalopram, Mirtazapin, Quetiapin, Risperidon, Sertralin, Venlafaxin oder Ziprasidon behandelt wurden. Die Messungen wurden ergänzt mit Angaben aus den TDM-Anforderungsscheinen bezüglich Tagesdosis, Begleitmedikamenten, Schweregrad der Erkrankung, Therapieerfolg und Verträglichkeit der Medikation. Zusätzlich wurden klinische Befunde der Leber- und Nierenfunktion einbezogen, sowie Angaben zur Berechnung des BMI. Die in vivo-CYP-Enzymaktivitäten wurden anhand von metabolischen Ratios (Serumkonzentrationen Metabolit/ Serumkonzentration Muttersubstanz) beurteilt.rnrnIm Mittel stieg der Schweregrad der Erkrankung mit dem Alter und der Therapieerfolg verschlechterte sich. Dies betraf im Einzelnen nur Patienten, die mit Amisulprid oder Clozapin behandelt worden waren. Ältere Patienten litten häufiger an Nebenwirkungen als jüngere.rnUnter Aripiprazol, Quetiapin, Sertralin und Venlafaxin erreichten Alterspatienten mit niedrigeren Tagesdosen gleiche Therapieerfolge wie jüngere Patienten.rnPatienten, die mit Clozapin oder Amisulprid behandelt wurden, zeigten im Alter schlechtere Behandlungserfolge bei gleicher (Clozapin) bzw. niedrigerer (Amisulprid) Tagesdosis.rnTherapieerfolg und mittlere Tagesdosis änderten sich bei Patienten, die Ziprasidon, Donepezil, Citalopram, Escitalopram und Mirtazapin einnahmen, nicht altersabhängig.rnrnAltersabhängige Unterschiede der Serumspiegel zeigten sich für Amisulprid, Aripiprazol, Donepezil, Mirtazapin, Desmethylmirtazapin, Quetiapin und DesmethylsertralinrnAllerdings lagen die Altersgrenzen außer bei Donepezil deutlich niedriger als die gängig angenommene, nämlich bei 35 Jahren (Aripiprazol), 70 Jahren (Donepezil), 55 Jahren (D-Sertralin), 41 Jahren (Amisulprid), 49 Jahren (Quetiapin) und 58 Jahren (Mirtazapin).rnEs bestand kein Zusammenhang zwischen dem Auftreten veränderter Serumspiegel im Alter und dem Verteilungsvolumen, der Plasmaproteinbindung oder der Eliminationshalbwertszeit der untersuchten Wirkstoffe. rnrnBei Patienten ohne Comedikation fand sich in keinem Fall eine altersabhängige Veränderung der Ratio. Es ergab sich daher kein Hinweis auf eine Veränderung der CYP-Aktivität im Alter. Die Einnahme von Comedikation nahm mit dem Alter zu, hierfür ließ sich eine Altersgrenze von 49 Jahren definieren. Unter Polytherapie wurden Veränderungen der CYP-Aktivität beobachtet.rnrnDer Einfluss veränderter Leber- oder Nierenfunktion auf die Biotransformation von Pharmaka wurde anhand von Serumspiegeln von Patienten, die mit Donepezil, Venlafaxin, Citalopram oder Escitalopram behandelt wurden, untersucht. rnBei keinem Wirkstoff wurden unter auffälligen Leber- oder Nierenparametern signifikant veränderte Serumspiegel gemessen.rnEine Abhängigkeit der Serumspiegel vom Körpergewicht wurde nur für Desmethylsertralin gefunden. Die Spiegel waren bei Patienten mit einem Body Mass Index unter 20 signifikant höher als bei Patienten mit einem Index über 20. Aufgrund der kleinen Fallgruppe und der Tatsache, dass der Serumspiegel der Muttersubstanz nicht stieg, konnte nicht zwingend von einem Alterseinfluss aufgrund der veränderten Körperzusammensetzung ausgegangen werden.rnInsgesamt ergaben sich aus den Untersuchungen Hinweise auf moderate altersabhängige Veränderungen der Pharmakokinetik. Es ließen sich allerdings keine allgemeinen Dosierempfehlungen für Alterspatienten ableiten. Es zeigte sich jedoch, dass mit altersabhängigen Veränderungen der Pharmakokinetik bereits nach dem 50. Lebensjahr zu rechnen ist. Weitere Untersuchungen sollten auch den Alterseffekt auf gastrointestinale Transporter einbeziehen, die die aktive Aufnahme von Arzneistoffen ins Blut bewerkstelligen. Unklar ist auch die Rolle des Alterns auf die Aktivität des P-Glykoproteins. rn Aging is associated by a number of physiologic alterations. Moreover, comorbid diseases increase with age. Therefore, elderly patients take more medications than younger patients. Reported alterations of drug concentrations in blood of elderly patients may thus be a consequence of age, morbity and/or polypharmacy.rnrnThe aim of this study was to specify pharmacodynamic and pharmacokinetic differences in geriatric patients. It was analysed if changes in drug metabolism occur generally in advanced age, or only in patients with polypharmacy or multimorbidity, aiming to define age thresholds for these changes. The main focus was to identify age-related alterations in cytochrome P450 enzyme (CYP) activities. Since many psychotropic drugs are licensed for patients aged 18 to 65 years, it was hypothesized that drug concentrations are different in patients above 65 years of age.rnData were collected and analysed retrospectively from a therapeutic drug monitoring (TDM) survey for psychiatric patients. Data were raised from 4197 patients receiving amisulpride, aripirazole, citalopram, clozapine, donepezil, escitalopram, mirtazapine, quetiapine, risperidone, sertraline, venlafaxine or ziprasidone. Data collection included information on age, serum concentrations, gender, indication for pharmacologic treatment, reason for TDM, severity of illness, therapeutic effect, side effects and concomitant medication. These data were recorded from the TDM request forms and completed by information from patients’ records. Moreover, body weight and clinical chemistry data on liver- and kidney- parameters were recorded. Metabolic ratios calculated from concentrations of metabolite related to concentrations of parent compound were applied as measures for in vivo CYP–isoenzyme activities.rnGlobal analysis revealed that the severity of illness and therapeutic effects declined with age. In detail, this decline occurred in patients treated with amisulpride or clozapine, but not in patients taking any of the other drugs. Side effects were more common in elderly patients.rnrnUnder aripiprazole-, quetiapine-, sertraline- or venlafaxine- treatment elderly and younger patients showed comparable therapeutic effects related to daily dose.rnTherapeutic effects of clozapine or amisulpride decreased in patients of advanced age, while the mean daily dose was not different for clozapine and lower for amisulpride as in younger patients.rnrnDaily doses and therapeutic effects of citalopram, donepezil, escitalopram, mirtazapine and ziprasidone were comparable in all age groups.rnrnCluster analyses revealed that the age dependent threshold limits were lower than the commonly suggested of 65 years. They were at 35 years (for aripiprazole), 70 years (for donepezil), 55 years (for desmethylsertraline), 41 years (for amisulpride), 49 years (for quetiapine) and 58 years (for mirtazapine)rnAge-related differences in serum concentration were detected for amisulpride, aripiprazole, donepezil, mirtazapine and D- mirtazapine, quetiapine and desmethylsertraline.rnrnAge-dependent alterations in serum concentrations did not correlate with the drugs´ volumes of distribution, plasmaproteinbinding-properties, or elimination half-lives.rnrn rnIn patients under monotherapy, none of the analysed drugs showed an age-related alteration of metabolic ratios. This indicated that there was no age-related decline in CYP-activity.rnrnPolytherapy was more common in patients of 49 years or older.rnInfluence of liver- or kidney malfunction, indicated by laboratory parameters, on drug metabolism was analysed by samples of patients receiving citalopram, donepezil, escitalopram and venlafaxine. None of these serum concentrations were significantly different from these in patients with normal liver- or kidney function.rnrnWith one exception, body weight did not affect serum concentrations of citalopram, sertraline or venlafaxine. In patients with a body mass index below 20, desmethylsertraline serum concentrations were significantly higher than in patients with higher body mass indices. Whether this resulted from pharmacokinetic properties of sertraline interacting with the low percentage of body fat remained unclear.rnrnThe data taken together indicated that age has an effect on the pharmacokinetics of psychoactive drugs. Alterations, however, were moderate and could not be attributed to distinct CYP isoenzymes. Age-dependent alterations in plasma concentrations of psychoacitve drugs must already be considered in patients who are older than 50 years. Further investigations are necessary that examine the effect of age on transporters like P-glycoprotein that are involved in the absorption and distribution kinetics of psychoactive drugs. rn
DDC:	570 Biowissenschaften 570 Life sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 04 Medizin
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-2132
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-29648
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	267 S.
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