Authors:	Brünen, Sonja
Title:	Etablierung und Optimierung von Therapeutischem Drug Monitoring für die Psychopharmakotherapie von Patienten mit Substanzabhängigkeit
Online publication date:	1-Dec-2011
Year of first publication:	2011
Language:	german
Abstract:	Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) findet Anwendung in der Therapie mit Immunosuppressiva, Antibiotika, antiretroviraler Medikation, Antikonvulsiva, Antidepressiva und auch Antipsychotika, um die Effizienz zu steigern und das Risiko von Intoxikationen zu reduzieren. Jedoch ist die Anwendung von TDM für Substanzen, die Einsatz finden in der Rückfallprophylaxe, der Substitution oder dem Entzug von Abhängigkeitserkrankungen nicht etabliert. Für diese Arbeit wurde im ersten Schritt eine sensitive Rating-Skala mit 22 Items entwickelt, mit Hilfe derer der theoretische Nutzen von TDM in der Pharmakotherapie von substanzbezogenen Abhängigkeitserkrankungen auf der Basis von pharmakologischen Eigenschaften der Medikamente und von Patientencharakteristika evaluiert wurde. Die vorgenommene Einschätzung zeigte für Bupropion, Buprenorphin, Disulfiram (oder einen Metaboliten), Methadon (chirale Bestimmung wenn möglich) und Naltrexon einen potentiellen Nutzen von TDM.rnFür die meisten Medikamente, die zur Behandlung von Abhängigkeitserkrankungen zugelassen sind, fehlen valide Messverfahren für TDM. Im Alltag werden überwiegend Drogen Screening-Tests in Form immunologischer Schnelltests angewendet. Für die Anwendung von TDM wurden in dieser Arbeit chromatographische Verfahren für die Bestimmung von Naltrexon und 6β-Naltrexol, Bupropion und Hydroxybupropion sowie R,S-Methadon und R,S-2-Ethyliden-1,5-dimethyl-3,3-diphenylpyrrolidin entwickelt, optimiert und validiert. Es handelt sich dabei HPLC-UV-Methoden mit Säulenschaltung sowie zur Bestimmung von Naltrexon und 6β-Naltrexol zusätzlich eine LC-MS/MS-Methode. Voraussetzung für die Interpretation der Plasmaspiegel ist im Wesentlichen die Kenntnis eines therapeutischen Bereichs. Für Naltrexon und seinen aktiven Metaboliten 6β-Naltrexol konnte eine signifikante Korrelation zwischen dem auftretenden Craving und der Summenkonzentration gefunden werden. Mittels Receiver-Operation-Characteristics-Kurven-Analyse wurde ein Schwellenwert von 16,6 ng/ml ermittelt, oberhalb dessen mit einem erhöhten Ansprechen gerechnet werden kann. Für Levomethadon wurde bezüglich der Detoxifikationsbehandlung ein Zusammenhang in der prozentualen Reduktion des Plasmaspiegels und den objektiven und subjektiven Entzugssymptomen gefunden. rnDoch nicht nur die Wirkstoffe, sondern auch das Patientenmerkmal substanzbezogene Abhängigkeit wurde charakterisiert, zum einen bezüglich pharmakokinetischer Besonderheiten, zum anderen in Hinsicht auf die Therapietreue (Adhärenz). Für Patienten mit komorbider Substanzabhängigkeit konnte eine verminderte Adhärenz unabhängig von der Hauptdiagnose gezeigt werden. Die Betrachtung des Einflusses von veränderten Leberwerten zeigt für komorbide Patienten eine hohe Korrelation mit dem Metabolisiererstatus, nicht aber für Patienten ohne Substanzabhängigkeit.rnÜbergeordnetes Ziel von TDM ist die Erhöhung der Therapiesicherheit und die Steigerung der Therapieeffizienz. Dies ist jedoch nur möglich, wenn TDM im klinischen Alltag integriert ist und korrekt eingesetzt wird. Obwohl es klare Evidenz für TDM von psychiatrischer Medikation gibt, ist die Diskrepanz zwischen Laborempfehlung und der klinischen Umsetzung hoch. Durch Intensivierung der interdisziplinären Zusammenarbeit zwischen Ärzten und Labor, der Entwicklung von interaktivem TDM (iTDM), konnte die Qualität der Anwendung von TDM verbessert und das Risiko von unerwünschten Arzneimittelwirkungen vermindert werden. rnInsgesamt konnte durch die eigenen Untersuchungen gezeigt werden, dass TDM für die medikamentöse Einstellung von Patienten mit Abhängigkeitserkrankung sinnvoll ist und dass optimales TDM eine interdisziplinäre Zusammenarbeit erfordert.rn Therapeutic Drug Monitoring (TDM) is used in the therapy with immunosuppressants, antibiotics, anti-retroviral medications, anticonvulsants, antidepressants and also antipsychotics, to increase efficiency and tolerability and to reduce the risk of intoxications. However, the application of TDM for substances that are used in relapse prevention, substitution or withdrawal of addictive disorders is not established. rnIn the first step, a rating scale with 22 items related to pharmacological properties of the drugs and to patient characteristics was developed to evaluate the theoretical necessity of TDM in the pharmacotherapy of substance-related disorders. For bupropion, buprenorphine, disulfiram (or a metabolite), methadone (chirale determination if possibly) and naltrexone a potential use of TDM was found.rnFor most drugs that are approved for the treatment of substance related disorders, valid methods for measurement are not available. In every day practice drugs screening tests are applied, predominantly immunological tests. For the application of TDM for substance related disorders, chromatographic methods were developed, optimized and validated for the determination of naltrexone and 6β-naltrexol, bupropion and hydroxybupropion as well as for R,S-methadone and R,S-2-ethylidene-1,5-dimethyl-3,3-diphenylpyrrolidine. High performance liquid chromatographic methods with ultraviolet detection and column switching and for the determination of naltrexone and 6β-naltrexol a liquid chromatographic method with tandem mass spectrometry were developed. rnA pre-requisite for TDM guided drug therapy is an established therapeutic reference range. For naltrexone and its active metabolite 6β-naltrexol, a significant correlation between the craving symptoms and the active moiety was found. Furthermore the use of Receiver Operating Characteristics (ROC)-curve analysis revealed a threshold value of 16.6 ng/ml, above which one can expect an increased response. For the detoxification of opiate dependence with levomethadone, a correlation between the percentage reduction of plasma levels and the objective as well as subjective withdrawal symptoms was found. rnIn addition to substance related properties, patient characteristics and effects on drug adherence were determined. For patients with comorbid substance dependence, decreased adherence was found which was independent of the main diagnosis. Moreover in patients with substance related co-diagnoses, abnormalities in liver enzyme activities in blood correlated with the state of metabolism. This was not observed in patients without substance dependence. rnThe overall aim of TDM is to increase safety and efficiency of drug therapy. However, this is only possible when TDM is an integral part of clinical practice and when it is used correctly. Intensification of interdisciplinary collaboration between physicians and the laboratory staff, interactive TDM (iTDM) was developed. This intervention improved significantly the quality of TDM and it reduced the risk of adverse drug effects.rnIn conclusion, TDM is useful for the pharmacotherapy of patients with drug dependence disorders and it should be used interdisciplinary for optimal outcomes.rn
DDC:	500 Naturwissenschaften 500 Natural sciences and mathematics
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 04 Medizin
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-2119
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-29458
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	222 S.
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