Authors:	Beyerlein, Friederike
Title:	Synthese und Evaluierung von [18 F]-Fluormethyltosylat als prosthetische Gruppe für die 18 F-Fluormethylierung von ZNS-Liganden für die PET
Online publication date:	20-Jun-2012
Year of first publication:	2012
Language:	german
Abstract:	Die 11C-Methylierung von Radioliganden ist eine weit verbreitete Markierungsstrategie für PET-Liganden. Aber die kurze Halbwertszeit des Kohlenstoff-11 von 20,3 Minuten limitiert seinen Nutzen. Daher ist die 18F-Fluoralkylierung eine Möglichkeit, Fluor-18, das eine Halbwertszeit von 109,8 Minuten hat, in Target-Moleküle einzuführen. Während die 18F-Fluorethylierung eine weitverbreitete Markierungsstrategie ist, wird die 18F-Fluormethylierung bisher nur selten angewendet. Eine Ursache dafür ist die geringe Stabilität der 18F-Fluormethylgruppe in vivo. Durch Substitution des Wasserstoffs in der 18F-Fluormethylgruppe durch Deuterium kann deren Stabilität jedoch deutlich erhöht werden. Dadurch kann die 18F-Fluormethylierung eine wichtige Synthesestrategie für ZNS-Liganden sein, bei denen große strukturelle Varianz zum Einführen des Fluor-18 nicht möglich ist. rnAls prosthetische Gruppen zur 18F-Fluormethylierung wurden [18F]Fluormethyltosylat und [18F]Fluor-[d2]methyltosylat mit radiochemischen Ausbeuten bis zu 50% synthetisiert. Die Reaktionsbedingungen der 18F-Fluormethylierung mit d2-[18F]FMT und die Abtrennung der Radioliganden wurden an einer Modellverbindungen und den drei Zielstrukturen [18F]Fluor-[d2]methylharmol, [18F]Fluor-[d2]methyl-MH.MZ und [18F]Fluor-[d2]methylflumazenil optimiert. Es konnten radiochemischen Ausbeuten zwischen 25 und 60% erzielt werden. rnMit allen drei ZNS-Liganden wurden Kleintier-PET-Studien durchgeführt. Das d2-[18F]FMH zeigte eine schnelle und 1,5fach höhere Anreicherung im Hirn innerhalb der ersten fünf Minuten als die Vergleichssubstanz [18F]FEH. Für d2-[18F]FM-MH.MZ wurde in vivo eine höhere spezifische Anreicherung des Radiotracers im frontalen Cortex beobachtet als bei der 18F-fluorethylierten Vergleichssubstanz. Für das [18F]Fluor-[d2]methylflumazenil konnte keine Aufnahme ins Hirn festgestellt werden, sondern es kam zur vollständigen Zersetzung des Radioliganden durch Defluorierung. d2-[18F]FMH und d2-[18F]FM-MH.MZ waren bei physiologischen Bedingungen zu mehr als 90% stabil.rn 11C-methylation of radioligands is a widely-used labeling strategy for PET ligands. But the short half-life of carbon-11 of 20.3 minutes limits its use to centers with an on-side cyclotron. Therefore, 18F-fluoroalkylation provides an opportunity of inserting fluorine-18 with a half-life of 109.8 minutes into target molecules. While 18F-fluoroethylation is a widespread labeling strategy, the use of 18F-fluoromethylation has been limited so far. One reason is the low stability of the 18F-fluoromethyl moiety in vivo. But the stability is significantly increased by substitution of hydrogen in the 18F-fluoromethyl group for deuterium. Thus, 18F-fluoromethylation can become an important labeling strategy for CNS ligands with little structural variability.rn[18F]Fluoromethyl tosylate and [18F]fluoro-[d2]methyl tosylate have been synthesized as prosthetic groups with radiochemical yields up to 50%. The reaction conditions of 18F-fluoromethylation and purification of the radiolabeled products were optimized for three target molecules, [18F]fluoro-[d2]methylharmol, [18F]fluoro-[d2]methyl-MH.MZ and [18F]fluoro-[d2]methylflumazenil. Radiochemical yields of 25% to 60% were achieved.rnAll radioligands were evaluated in vivo via micro-PET studies. [18F]fluoro-[d2]methylharmol showed fast and 1.5fold higher brain uptake in the first 5 minutes post injection than the 18F-fluoroethylated compound. [18F]Fluoro-[d2]methyl-MH.MZ showed increased specific uptake in the frontal cortex compared to the 18F-fluoroethylated [18F]MH.MZ. For [18F]fluoro-[d2]methylflumazenil, no brain uptake was determined and degradation of the radioligand via defluorination was observed. Though, [18F]fluoro-[d2]methylharmol, [18F]fluoro-[d2]methyl-MH.MZ were more than 90% stable under physiological conditions during the examined period of 3 hours.rn
DDC:	540 Chemie 540 Chemistry and allied sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-2048
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-31475
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	155 S.
Appears in collections:	JGU-Publikationen