Authors:	Fasola, Federica
Title:	Neue Therapieansatzpunkte des Systemischen Lupus Erythematodes - Caspase-1 Inhibition als Therapietarget -
Online publication date:	14-Jun-2019
Year of first publication:	2019
Language:	german
Abstract:	In mehreren wissenschaftlichen Arbeiten wurde bereits die Rolle des IL-18 in der Pathogenese des SLE erkannt, die Rolle von IL-1ß ist hingegen kontrovers. Die inaktiven Proformen des IL-18 und des IL-1ß werden mittels des Enzyms Caspase-1 in die biologisch aktive Form des IL-18 und IL-1ß überführt. Dieses Enzym stellt somit einen möglichen therapeutischen Angriffspunkt dar. In dieser Arbeit wurden die Rolle der Caspase-1 und der durch die Caspase-1 aktivierten Interleukine (IL-18 und IL-1ß) in der Pathogenese des SLE sowie die Wirkung einer pharmakologischen Caspase-1 Inhibition als Therapiemöglichkeit untersucht. An einem MRL-Faslpr -Lupusmausmodell konnten wir nachweisen, dass die Hemmung der Caspase-1 zu einer signifikanten Reduktion der proinflammatorischen Zytokine IL-18, IL-1 und IFN- führt. Klinisch, laborchemisch und histologisch wurden durch eine Caspase-1 Inhibition die Krankheitsprogression, insbesondere die Nieren- und Hautbeteiligung sowie die Lymphadenopathie und Splenomegalie, unterdrückt. Diese Daten bekräftigen den bereits in verschiedenen Studien vermuteten nephroprotektiven Effekt sowie die prognostisch günstige systemische Wirkung einer Caspase-1 Inhibition. Pralnacasan, der orale Caspase-1 Inhibitor, den wir in unserer Studie verwendeten erwies sich als spezifisch. Er hemmt ausschließlich die Aktivität der Caspase-1 mit folgender Inhibition der mRNA-Expression und der Serum-Konzentration von IL-18, IL-1ß und IFN-. Die Serum-Konzentration von IL-12 und TNF-α sowie die mRNA Expression der Caspase-1 und anderer Caspasen sind nach einer Caspase-1 Inhibition nicht signifikant verändert. Weiterhin behandelten wir MRL-Faslp-Mäuse mit einem spezifischen IL-1 Rezeptor Antagonisten (IL-1RA) um die Rolle von IL-18 und IL-1ß zu differenzieren. Hier konnten wir zeigen, dass eine Behandlung mit einem IL-1 Rezeptor Blocker keine signifikante Wirkung auf die Progression der Erkrankung in MRL-Faslpr- Mäuse hat und, dass der dominante therapeutische Mechanismus des Caspase-1 Inhibitors der fehlenden Aktivierung von IL-18 geschuldet ist. Auch in der Literatur finden sich Studien, die keine Korrelation von IL-1ß mit dem SLE nachweisen können, die Rolle dieses Zytokins in der Pathogenese des SLE bleibt allerdings noch unklar. Neben der enzymatischen Aktivierung von IL-18 und IL-1ß ist die Caspase-1 auch an der Pyroptose, eine inflammatorische Variante des programmierten Zelltods beteiligt. In der Literatur werden Caspase-1-defizienteMäuse beschrieben, in denen Annexin V, als Marker für pyroptotische Zelltrümmer in reduzierter Form detektiert wird. Erwartungsgemäß fand sich auch in unserer Studie eine reduzierte Anzahl an apoptotischen Zellen in der Niere von behandelten Mäusen. Des Weiteren verglichen wir die Wirkung eines Pan-Caspase Inhibitors, der durch eine unspezifischen Caspase Hemmung zu einer Apoptose-Inhibition führt mit der spezifischen Pralnacasan-Therapie. Obwohl es unter der Pan-Caspase-Inhibition zu einer relevanten Besserung der Lymphadenopathie und Splenomegalie kommt, die in der Pralnacasan-Gruppe nicht beobachtet wurde, ist vor allem der entscheidende nephroprotektive Effekt unter den zwei Therapieformen vergleichbar. Im murinen Lupusmodell untersuchten wir zuletzt die Anzahl, Differenzierung und Aktivierungsstatus der intrarenalen Leukozytenpopulationen nach Caspase-1 Inhibition. Bei allen analysierten infiltrierenden Zellen der lymphatischen und der myeloiden Reihe fand sich nach Caspase-1 Inhibition eine relevante Abnahme. Weiterhin verursacht die Caspase-1 Hemmung eine relevante Abnahme von aktivierten Lymphozyten sowie Monozyten/Makrophagen und eine Reduktion der Th17-Zellen, die an der Neutrophilenrekrutierung sowie an der lokalen Entzündungsreaktion beteiligt sind. Auch verschiedene Chemokine wie CXCL 9 10 und 11, proinflammatorische Zytokine wie IL-16 und IL-23 und M-CSF, ein Zytokin, welches zur Stimulation, Rekrutierung und Differentiation von Monozyten/Makrophagen führt, werden durch eine Caspase-1 Inhibition gehemmt. Zuletzt versuchten wir in einem weiterführenden Ansatz die gewonnenen Erkenntnisse aus den experimentellen Untersuchungen im Mausmodell auf den humanen SLE zu übertragen. In SLE-Patienten fanden wir deutlich erhöhte IL-18 Serumkonzentrationen sowie eine relevante Korrelation von IL-18 mit der SLE-Krankheitsaktivität. IL-18 konnte weiterhin in den Biopsien von Patienten mit LN in infiltrierenden Zellen als auch den residenten Tubulusepithelzellen deutlich nachgewiesen werden. Auch hier konnten wir die Ergebnisse anderer Studiengruppen, bestätigen. Die Ergebnisse unserer Studie geben somit Anhalt dafür, dass die Caspase-1 und das IL-18 eine wichtige pathogenetische Rolle im SLE spielen und, dass ein Caspase-1 Inhibitor als möglicher Therapieansatz für den SLE in Frage kommt.
DDC:	610 Medizin 610 Medical sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 04 Medizin
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-1987
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-diss-1000028220
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	110 Blätter
Appears in collections:	JGU-Publikationen