Authors:	Bruttger, Julia
Title:	Local self-renewing of microglia after genetic ablation is dependent on Interleukin-1 signaling
Online publication date:	16-Feb-2016
Year of first publication:	2016
Language:	english
Abstract:	The development of new fate mapping techniques helped to elucidate the ontogeny of microglia during embryonic development. Microglia precursors arise during the primitive hematopoiesis at E7.5 and develop into early progenitors found in the yolk sac at E9.5. From there they migrate through the circulation to the CNS parenchyma between E10.5-E13.5, where they persist throughout adulthood. However, the mechanisms by which these unique cells are maintained in the adult CNS still remain elusive. In this study, we describe the Cx3Cr1CreER:iDTR system, a genetic model that allows for specific, conditional ablation of microglia in adult mice. With the help of this new genetic model we were able to deplete microglia with at least 90% efficiency. Surprisingly, the depletion was followed by rapid repopulation of the microglia compartment. The repopulation relied on CNS-resident cells, independent of bone-marrow-derived precursors, whereas the existence of a certain pre-determined microglia progenitor within the CNS is not yet completely proven. During the repopulation process, microglia formed clusters of highly proliferative cells that migrated away until normal microglia numbers were reestablished and steady state distribution was achieved. The trigger for the rapid repopulation is not yet clear, but could be driven by local progenitors in response to IL-1R signaling, since proliferating microglia expressed high levels of the interleukin-1 receptor (IL-1R), and treatment with an IL-1R antagonist during the repopulation phase impaired microglia proliferation. Furthermore, according to other tissue resident macrophages, microglia also demonstrate their potential for efficient self-renewal without the contribution of peripheral myeloid cells. Die Entwicklung neuer Fate-mapping- Techniken hat dazu beigetragen die Ontogenese von Mikroglia während der embryonalen Entwicklung weiter aufzuklären. Mikrogliale Vorläuferzellen entstehen während der primitiven Hämatopoese am embryonalem Tag E7.5 und entwickeln sich weiter zu frühen Vorläuferzellen, die an Tag E9.5 im Dottersack zu finden sind. Von hier aus wandern sie zwischen Tag E10.5-E13.5 durch das Blut zum ZNS, wo sie bis zum Erwachsenenalter verharren. Die Mechanismen, durch die diese einzigartigen Zellen im erwachsenen ZNS aufrechterhalten bleiben sind allerdings noch ungeklärt. In dieser Studie beschreiben wir das Cx3Cr1CreER:iDTR System, ein genetisches Model zur spezifischen und konditionalen Depletion von Mikroglia in erwachsenen Mäusen. Die Depletionseffizienz der Mikroglia Population in diesem Model lag dabei bei mindestens 90%. Überraschenderweise hatte diese Depletion eine schnelle Repopulation des mikroglialen Kompartimentes zur Folge. Diese Repopulation geschah unabhängig von den myeloiden Vorläufern des Knochenmarks und basiert grundlegend auf ZNS-eigenen Zellen. Allerdings konnte die Existenz von bestimmten vorgeprägten Mikroglia-Vorläuferzellen im erwachsenen ZNS noch nicht vollständig bewiesen werden. Jedoch werden während des Repopulationsvorgangs zahlreiche Zellkonglomerate von sich teilenden Mikroglia gebildet. Von diesen Zellkonglomeraten ausgehend wandern die einzelnen Zellen in das Gewebe, bis die normale Zellzahl und Verteilung von Mikroglia wieder erreicht ist. Der Auslöser für diese schnelle Repopulation ist noch unklar, könnte jedoch durch lokale Vorläuferzellen in Antwort auf Interleukin-1 Rezeptor (IL-1R) Signalisierung erfolgen, da sich teilende Mikroglia große Mengen des IL-1R exprimieren. Zudem beeinträchtigt die lokale Behandlung mit einem IL-1R Antagonisten während der Repopulationsphase die Teilungsrate der Mikroglia. Analog zu anderen Gewebsmakrophagen konnten Mikroglia zudem ihr Potential für effiziente Selbsterneuerung demonstrieren, ohne von peripheren myeloiden Zellen abhängig zu sein.
DDC:	570 Biowissenschaften 570 Life sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 04 Medizin
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-1966
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-diss-1000002543
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	90 S.
Appears in collections:	JGU-Publikationen