Entwicklung und immunologische Evaluierung vollsynthetischer Antitumor-Impfstoffe auf der Basis des tumorassoziierten Mucins MUC1
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Eine Aktivimmunisierung zur Behandlung von Krebserkrankungen mit Hilfe des körpereigenen Immunsystems könnte eine optimale Ergänzung zu den aktuell verwendeten Therapieformen sein. Auf Epitheltumorzellen werden aufgrund veränderter Enzymaktivitäten im Vergleich zu gesunden Epithelzellen stark veränderte Oberflächenglycoproteine überexprimiert. Das gilt insbesondere für das Mucin MUC1, bei dem aufgrund drastisch verkürzter und frühzeitig sialylierter Glycanseitenketten das Peptidrückgrat nicht mehr abgeschirmt ist. Glycopeptide aus der Tandem Repeat-Region von MUC1 stellen daher als tumorassoziierte Antigene vielversprechende Zielstrukturen für die Entwicklung von Vakzinen dar. Gelingt es, humorale Immunantworten gegen diese tumorassoziierten Strukturen zu induzieren, sollten die gebildeten Antikörper in der Lage sein, zwischen gesundem und Tumorgewebe zu unterscheiden. Um in diesem Zusammenhang die Auslösung einer Autoimmunreaktion zu vermeiden, werden exakt definierte, chemisch reine, tumorassoziierte Strukturen benötigt, welche nur durch Totalsynthese zugänglich sind. Da es sich bei den MUC1-Glycopeptiden generell um körpereigene und somit wenig immunogene Strukturen handelt, ist es weiterhin notwendig, diese Antigene mit Immunstimulanzien zu verknüpfen, um eine ausreichend starke Immunantwort auslösen zu können. Im Rahmen dieser Arbeit wurden Konzepte für Konstruktionen von neuartigen MUC1-basierten Vakzinen entwickelt und bereits bestehende Verfahren verbessert. Die immunologische Evaluierung der gewonnenen Impfstoffe erfolgte parallel durch Immunisierungen von Mäusen. So konnte u.a. gezeigt werden, dass vollsynthetische MUC1-Glycopeptide in Kombination mit immunstimulierenden Substanzen wie Trägerproteinen, T-Zellepitopen oder funktionalisierten Polymeren in der Lage sind, hochselektive humorale Immunantworten auszulösen. Die induzierten Antikörper waren dabei in der Lage, zwischen menschlichen Brustepithelzellen und den entsprechen-den Brusttumorzellen zu unterscheiden.