Authors:	Hartmann, Sebastian
Title:	Entwicklung und immunologische Evaluierung vollsynthetischer Antitumor-Impfstoffe auf der Basis des tumorassoziierten Mucins MUC1
Online publication date:	15-Feb-2016
Year of first publication:	2016
Language:	german
Abstract:	Eine Aktivimmunisierung zur Behandlung von Krebserkrankungen mit Hilfe des körpereigenen Immunsystems könnte eine optimale Ergänzung zu den aktuell verwendeten Therapieformen sein. Auf Epitheltumorzellen werden aufgrund veränderter Enzymaktivitäten im Vergleich zu gesunden Epithelzellen stark veränderte Oberflächenglycoproteine überexprimiert. Das gilt insbesondere für das Mucin MUC1, bei dem aufgrund drastisch verkürzter und frühzeitig sialylierter Glycanseitenketten das Peptidrückgrat nicht mehr abgeschirmt ist. Glycopeptide aus der Tandem Repeat-Region von MUC1 stellen daher als tumorassoziierte Antigene vielversprechende Zielstrukturen für die Entwicklung von Vakzinen dar. Gelingt es, humorale Immunantworten gegen diese tumorassoziierten Strukturen zu induzieren, sollten die gebildeten Antikörper in der Lage sein, zwischen gesundem und Tumorgewebe zu unterscheiden. Um in diesem Zusammenhang die Auslösung einer Autoimmunreaktion zu vermeiden, werden exakt definierte, chemisch reine, tumorassoziierte Strukturen benötigt, welche nur durch Totalsynthese zugänglich sind. Da es sich bei den MUC1-Glycopeptiden generell um körpereigene und somit wenig immunogene Strukturen handelt, ist es weiterhin notwendig, diese Antigene mit Immunstimulanzien zu verknüpfen, um eine ausreichend starke Immunantwort auslösen zu können. Im Rahmen dieser Arbeit wurden Konzepte für Konstruktionen von neuartigen MUC1-basierten Vakzinen entwickelt und bereits bestehende Verfahren verbessert. Die immunologische Evaluierung der gewonnenen Impfstoffe erfolgte parallel durch Immunisierungen von Mäusen. So konnte u.a. gezeigt werden, dass vollsynthetische MUC1-Glycopeptide in Kombination mit immunstimulierenden Substanzen wie Trägerproteinen, T-Zellepitopen oder funktionalisierten Polymeren in der Lage sind, hochselektive humorale Immunantworten auszulösen. Die induzierten Antikörper waren dabei in der Lage, zwischen menschlichen Brustepithelzellen und den entsprechen-den Brusttumorzellen zu unterscheiden. An active immunization directed against cancer based on the patient’s own immune system would be an attractive alternative to recent anti-cancer therapies. Due to different enzyme activities, significantly altered cell surface glycoproteins are overexpressed on epithelial tumor cells. This holds especially for the mucin MUC1. Due to shortened and early sialylated glycan side chains, its peptide backbone is not shielded anymore. Therefore, MUC1 tandem repeat glycopeptides are promising target structures as tumor-associated antigens for vaccine development. Antibodies induced against these tumor-associated structures should be able to distinguish between healthy and tumor tissues. To avoid the induction of an autoimmune response in this context, exactly specified, chemically pure tumor-associated structures are required. These are accessible only through chemical synthesis. According to the fact that these MUC1 glycopeptides are endogenous structures of weak immunogenicity it is necessary to conjugate them with immune stimulating components in order to elicit a sufficiently strong immune response. In this work concepts for the construction of novel MUC1-based vaccines were developed and established methods were further expanded. Immunological evaluation of the synthesized vaccines was performed in immunization studies on mouse models. It was shown, for example, that fully synthetic MUC1 glycopeptides in combination with immune stimulating components like carrier-proteins, T-helper cell epitopes or functionalized polymers are able to induce highly selective humoral immune responses. The induced antibodies were able to distinguish between human mammary epithelial cells and human breast tumor cells.
DDC:	540 Chemie 540 Chemistry and allied sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-1965
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-diss-1000002508
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	248 S.
Appears in collections:	JGU-Publikationen