Authors:	Klegraf, Ellen
Title:	Stereoselektive Synthesen von Stickstoffheterocyclen aus 4-substituierten N-Galactosyl-dehydropiperidinonen
Online publication date:	20-Sep-2005
Year of first publication:	2005
Language:	german
Abstract:	Ziel dieser Arbeit war es, an in 4-Position substituierten N-Galactosyl-dehydropiperidinonen die übrigen Positionen des Heterocycluses selektiv zu funktionalisieren und die erarbeiteten Methoden im Rahmen von Total- und Partialsynthesen biologisch aktiver Verbindungen anzuwenden. Ausgehend von N-Galactosyl-2-pyridon, welches sich in drei Stufen aus D-Galactose im Gramm-Maßstab erhalten lässt, konnten die in Position 4-substituierten Dehydropiperidinone in regio- und diastereoselektiv verlaufenden Additionen von Grignard-Reagenzien und Organocupraten synthetisiert werden. Es gelang die Einführung sowohl unverzweigter als auch sekundärer, tertiärer und cyclischer Alkylreste. Ebenfalls gute Ausbeuten und exzellente Diastereoselektivitäten wurden bei der konjugierten Addition verschieden substituierter Aryl- und Benzyl-Grignard-Reagenzien erhalten. Das Kohlenhydratauxiliar kontrolliert dabei nicht nur die faciale Selektivität, sondern es bestimmt gleichzeitig die Regioselektivität. Die absolute Konfiguration der 4-substituierten 2-Pyridone konnte durch Röntgenstrukturanalysen zweier Produkte zweifelsfrei geklärt werden. Dass die so dargestellten Heterocyclen wertvolle Synthone zur asymmetrischen Synthese mehrfach substituierter Piperidinverbindungen sind, konnte gezeigt werden durch die Ausarbeitung verschiedener Methoden zur weitergehenden Funktionalisierung an den Positionen C-2, C-3, C-5 und C-6 sowie durch die Entwicklung eines Verfahrens zur Freisetzung der stereoselektiv synthetisierten Heterocyclen. Diese systematisch untersuchten Synthesewege konnten in Partial- und Totalsynthesen von pharmakologisch relevanten Verbindungen erfolgreich beschritten werden. So gelang die Synthese des biologisch aktiven (3S)-Piperidinols, sowie die des 3-Hydroxy-4-(4-fluorphenyl)-piperidin-Derivates. Weiterhin gelang die formale Totalsynthese von (+)-Paroxetin, welches einen pharmakologisch interessanten Wirkstoff mit der Struktur eines 3,4-trans-disubstituierten Piperidins darstellt. Ein weiterer Themenschwerpunkt dieser Arbeit war die regio- und stereoselektive Synthese von Benzomorphan-Derivaten. Diese gelang durch intramolekulare Amino-Alkylierung der 4-Benzyl-substituierten Dehydropiperidinone. Durch Anwendung dieser Methodik konnte eine Reihe verschieden substituierter 7,8-Benzomorphan-Derivate synthetisiert werden, die interessante Zwischenstufen in der asymmetrischen Benzomorphansynthese darstellen. In einer exemplarischen Synthese wurde so das 7,8-Benzomorphan hergestellt. In the context of this thesis it was envisaged to functionalize selectively all positions of 4-substituted N-galactosyl-dehydropiperidinone. The developed methods should be applied in the partial synthesis and total synthesis of biologically active compounds. Starting from N-galactosyl-2-pyridone, which was obtained in three steps from D-galactose in multigramm quantities, the 4-substituted dehydropiperidinones were synthesized in regio- and stereoselective addition reactions of both Grignard reagents and organocuprates. Accordingly, non-branched alkyl substituents as well as secondary, tertiary and cyclic alkyl substituents were introduced. Good yields and excellent selectivities were obtained by the conjugate addition of variously substituted aryl- and benzyl-Grignard reagents. The carbohydrate auxiliary controls both the facial selectivity as well as the regioselectivity during the addition. The absolute configuration of the 4-substituted 2-pyridones was determined by X-ray analysis of two products. The thus synthesized heterocycles are valuable synthones for the asymmetric synthesis of chiral piperidines which was shown in the elaboration of different methods for further functionalizations at the positions C-2, C-3, C-5 and C-6. Additionally, a sequence for the detachment from the galactosyl auxiliary was developed. These systematically investigated syntheses were applied in partial and total syntheses of pharmacologically relevant compounds. Accordingly, biologically active (3S)-piperidinol and a 3-hydroxy-4-(4-fluorphenyl)-piperidine-derivative were synthesized. Furthermore the formal partial synthesis of (+)-paroxetine was realized. Paroxetine is a pharmacologically interesting substance containing a 3,4-trans disubstituted piperidine. Another focus in this thesis was the regio- and stereoselective synthesis of benzomorphane derivatives. This succeeded in intramolecular amino alkylation of 4-benzyl-substituted dehydropiperidinones. Applying this methodology a number of variously substituted 7,8-benzomorphanes were synthesized which are attractive intermediates in asymmetric benzomorphane syntheses.
DDC:	540 Chemie 540 Chemistry and allied sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-1913
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-8542
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Appears in collections:	JGU-Publikationen