Please use this identifier to cite or link to this item: http://doi.org/10.25358/openscience-1809
Authors: Mohr, Nicole
Title: Glykopolymere für biomedizinsche Anwendungen : Synthese von mannosylierten N-(2-Hydroxyprpyl)methacrylamid Polymersystemen für die Adressierung von Zellen des Immunsystems
Online publication date: 13-Apr-2015
Language: german
Abstract: Das Ziel dieser Arbeit lag darin mannosylierte Polymersysteme hauptsächlich auf der Basis von N-(Hydroxy)propylmethacrylat zu synthetisieren, um gezielt Zellen des Immunsystems zu adressieren. Dazu wurden zunächst verschiedene Reaktivesterpolymere auf der Basis von Pentafluorophenylmethacrylat (PFPMA) unter Verwendung der RAFT-Polymerisation mit enger Molekulargewichtsverteilung und unterschiedlichen Anteilen an LMA (Laurylmethacrylat) hergestellt.rnUm eine genaue Aussage über den Aufbau eines statistischen PFPMA-LMA Copolymers treffen zu können, wurde die Copolymerisation von PFPMA und LMA mittels Echtzeit 1H-NMR Kinetikmessungen untersucht. Dies ermöglichte es, die Copolymerisationsparameter zu berechnen und genaue Aussagen über den Aufbau eines statistischen PFPMA-LMA Copolymers zu treffen. Die so erhaltenen Reaktivesterpolymere wurden dann in einer polymeranalogen Reaktion unter Erhalt des Polymerisationsgrades in die gewünschten HPMA-Polymere umgewandelt. Um die quantitative Umsetzung ohne auftretende Nebenreaktionen zu untersuchen, wurden verschiedene Reaktionsbedingungen gewählt und unterschiedliche Analysemethoden verwendet. Damit konnte gezeigt werden, dass es möglich ist, über den Reaktivesteransatz qualitativ hochwertige amphiphile Polymersysteme herzustellen, die auf anderen Wegen schwer zu synthetisieren und charakterisieren sind. Ein weiterer Vorteil dieser Syntheseroute ist, dass gleichzeitig sowohl Marker für die Visualisierung der Polymere in vitro und in vivo, als auch Targetliganden für die Adressierung bestimmter Zellen eingeführt werden können. Dafür wurde hauptsächlich Mannose als einfache Zuckerstruktur angebunden, da bekannt ist, dass mannosylierte Polymersysteme von Zellen des Imunsystems aufgenommen werden. Zusätzlich konnten die mannosylierten Polymere mit hydrophobem Wirkstoff beladen werden, wobei die Stabilität von beladenen Mizellen anhand der Einlagerung eines hydrophoben radioaktiven Komplexes genauer untersucht werden konnte.rnAnschließende in vitro Experimente der mannosylierten Polymermizellen an dendritischen Zellen zeigten wie erwartet eine mannosespezifische und verstärkte Aufnahme. Für eine mögliche Untersuchung dieser Systeme in vivo mittels PET konnte gezeigt werden, dass es möglich ist HPMA Polymere radioaktiv zu markieren, wobei auch erste Markierungsversuche mit einem langlebigen Radionuklid für Langzeitbiodistributionsstudien durchgeführt werden konnte.rn
The aim of this thesis is the synthesis of mannosylated HPMA (hydroxypropyl-methacrylate)-based polymers for targeting cells of the immune system. Therefore, pentafluorophenylmethacrylate (PFPMA) precursor polymers were synthesized by RAFT (reversible addition-fragmentation chain-transfer) polymerisation to achieve narrowly distributed polymers with different ratios of LMA (laurylmethacrylate).rnTo ascertain the exact structure of the random PFPMA-LMA copolymers, copolymerisations of both monomers was investigated by real-time 1H-NMR spectroscopy. From this the copolymerisation parameters were calculated.rnThese reactive ester precursor polymers were subsequently converted into the desired HPMA polymers while preserving the degree of polymerisation. To prove the absence of possible side reactions during the post-polymerisation functionalization, different reaction conditions were applied and various analytical methods were used. The results clearly demonstrated that the use of reactive ester chemistry leads to high quality HPMA polymers, and no other side reactions could be detected during the post-polymerisation process. In combination with LMA as the hydrophobic component, amphiphilic HPMA-LMA structures could be easily synthesized and characterized.rnAnother advantage is the simultaneous introduction of different markers for in vitro and in vivo visualisation as well as the modification with ligands for specific cell targeting. Mannose is a well-known simple carbohydrate structure that can be used as a target ligand to address cells of the immune system. Therefore, mannosylated HPMA-based polymers using the reactive ester approach were synthesized for their targeting capabilities. The amphiphilic HPMA-LMA copolymers could also be loaded successfully with a hydrophobic drug to form mannosylated loaded micelles. The stability of these systems was investigated by kinetic stability tests of the micelles loaded with a hydrophobic radioactive complex.rnSubsequent in vitro experiments of the mannosylated systems showed an enhanced, mannose-specific uptake of dendritic cells. For possible in vivo PET (positron emission tomography) measurements, HPMA polymers were successfully labelled with radioactive tracers and first attempts for introducing a long-life radionucleotide for long-time biodistribution experiments were performed.rn
DDC: 540 Chemie
540 Chemistry and allied sciences
Institution: Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department: FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place: Mainz
DOI: http://doi.org/10.25358/openscience-1809
URN: urn:nbn:de:hebis:77-40137
Version: Original work
Publication type: Dissertation
License: in Copyright
Information on rights of use: https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
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