Authors:	Wu, Zhixiong
Title:	Effects of maternal PETN treatment of spontaneously hypertensive rats on blood pressure in the offspring (Wirkung von maternaler PETN-Behandlung von spontan-hypertensiven Ratten auf den Blutdruck der Nachkommen)
Online publication date:	16-Dec-2013
Year of first publication:	2013
Language:	english
Abstract:	Pentaerithrityltetranitrat (PETN) ist ein organisches Nitrat und wird in der Klinik zur Behandlung der Angina Pectoris eingesetzt. PETN hat, wenn direkt verabreicht, kaum Wirkung auf den Blutdruck. Diese Arbeit wurde konzipiert, um einen potentiellen â perinatalen Programmierungâ -Effekt von PETN in spontan-hypertensiven Ratten (SHR), einem Rattenmodel der genetischen Hypertonie, zu testen. Die F0-Elterntiere wurden mit PETN (50 mg/kg/Tag) während der Schwangerschaft und der Laktation behandelt; die F1-Nachkommen bekamen nach der Ablaktation normales Haltungsfutter. Der Blutdruck wurde an den Nachkommen vom 3. Monat bis zum 8. Monat nach der Geburt gemessen. Maternale PETN-Behandlung hatte kaum Wirkung auf den Blutdruck in den männlichen SHR-Nachkommen. Dagegen zeigten die weiblichen Nachkommen der PETN-Behandlungsgruppe eine persistente Reduktion des Blutdrucks. Der systolische Blutdruck war in den weiblichen Nachkommen in der PETN-Gruppe etwa 13 mmHg niedriger im 4. Monat und etwa 10 mmHg niedriger im 8. Monat als in den Kontrolltieren. Dieser lang-anhaltende Effekt ging mit einer substanziellen Änderung der Genexpression einher, die auch beim 8. Monat noch nachzuweisen war. In den Aorten der weiblichen F1-Nachkommen wurde Veränderungen an Genexpression der α-adrenergen Rezeptoren sowie Endothelin-Rezeptoren festgestellt, die aber funktionell von minimaler Bedeutung für die PETN-Wirkung waren. Hingegen war eine klare Rolle des StickstoffmoNOXid (NO) zu sehen. Maternale PETN-Behandlung führte zur Heraufregulation der endothelialen NO-Synthase (eNOS) und der GTP-Cyclohydrolase I (GCH-1). GCH-1 ist für die Biosynthese des Tetrahydrobiopterins, eines essentiellen eNOS-Kofaktors, entscheidend, und dadurch auch für die eNOS-Funktionalität. Zusätzlich wurden auch anti-oxidative Enzyme wie die mitochondriale Superoxid-Dismutase (SOD2), die Glutathion-Peroxidase 1 (GPx1) und die Hem-Oxygenase 1 (HO-1) heraufreguliert, und die Superoxid-produzierende NADPH-Oxidase NOX1 herunterreguliert. Dies kann zur Verminderung vom oxidativen Stress und Erhöhung der NO-Bioverfügbarkeit führen. Letztlich wurde auch ~ 74 ~ die Sirtuin 1 (SIRT1) durch maternale PETN-Behandlung heraufreguliert, die auch zur Heraufregulation der SOD2, GPx1 und eNOS beitragen kann. Im Organbad-Experiment wurde die Acetylcholin-induzierte, Endothel-abhängige Vasodilatation in der Aorta der weiblichen Nachkommen der PETN-Gruppe verstärkt. Diese verbesserte Endothelfunktion, was vermutlich aus der Genexpressionsänderung resultiert, stellt sehr wahrscheinlich einen Schlüsselmechanismus der Blutdrucksenkung in den Nachkommen der PETN-behandelten F0-Tiere dar. Pentaerithrityl tetranitrate (PETN) is an organic nitrate used for prevention of angina pectoris in clinic. PETN has little effect on blood pressure when administrated directly. The present study was designed to test the â perinatal programmingâ effect of PETN in spontaneously hypertensive rats, a rat model of genetic hypertension. The F0 parent SHR animals were treated with PETN (50 mg/kg/day) during pregnancy and lactation period; the offspring received standard chow after weaning. Blood pressure was measured in the offspring at ages of 3 to 8 months. Maternal PETN treatment had little effect on blood pressure in male offspring. In the female F1 SHR animals, however, a persistent reduction in blood pressure was observed. The systolic blood pressure in the female F1 rats of the PETN group was about 13 mmHg lower at the age of 4 months, and was still 10 mmHg lower than that of control group at the age of 8 months. This long-lasting effect of maternal PETN treatment on blood pressure was accompanied by a substantial change in gene expression even evident at the age of 8 months. In the aorta of female F1 SHR animals, changes were found in the expression of α adrenergic receptors and endothelin receptors with minor functional contribution. In contrast, a clear role was evident for nitric oxide (NO). Maternal PETN treatment led to an upregulation of the endothelial NO synthase (eNOS) and the GTP cyclohydrolase I (GCH-1). The latter is crucial for tetrahydrobiopterin (essential eNOS cofactor) biosynthesis and thus for eNOS functionality. In addition, the anti-oxidant enzymes, including the mitochondrial superoxide dismutase (SOD2), the glutathione peroxidase I (GPx1) and the heme oxygenase-1 (HO-1), were upregulated, and the superoxide-producing enzyme NADPH oxidase NOX1 was downregulated. This may reduce oxidative stress and improve NO bioavailability. Finally, sirtuin 1 (SIRT1) was upregulated by maternal PETN treatment which may represent additional regulation mechanism for SOD2, GPx1 and eNOS. In organ chamber experiment, the acetylcholine-induced, endothelium-dependent vasodilation was enhanced in aorta from female F1 SHR animal of the PETN group. This improved endothelial function, which may result from ~ 72 ~ expression changes of the abovementioned genes, is likely to represent a key mechanism for the blood pressure reduction in the offspring.
DDC:	610 Medizin 610 Medical sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 04 Medizin
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-1790
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-35885
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
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