Effects of maternal PETN treatment of spontaneously hypertensive rats on blood pressure in the offspring
Files
Date issued
Authors
Editors
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
License
Abstract
Pentaerithrityltetranitrat (PETN) ist ein organisches Nitrat und wird in der Klinik zur
Behandlung der Angina Pectoris eingesetzt. PETN hat, wenn direkt verabreicht, kaum
Wirkung auf den Blutdruck. Diese Arbeit wurde konzipiert, um einen potentiellen
â perinatalen Programmierungâ -Effekt von PETN in spontan-hypertensiven Ratten
(SHR), einem Rattenmodel der genetischen Hypertonie, zu testen.
Die F0-Elterntiere wurden mit PETN (50 mg/kg/Tag) während der Schwangerschaft
und der Laktation behandelt; die F1-Nachkommen bekamen nach der Ablaktation
normales Haltungsfutter. Der Blutdruck wurde an den Nachkommen vom 3. Monat bis
zum 8. Monat nach der Geburt gemessen.
Maternale PETN-Behandlung hatte kaum Wirkung auf den Blutdruck in den
männlichen SHR-Nachkommen. Dagegen zeigten die weiblichen Nachkommen der
PETN-Behandlungsgruppe eine persistente Reduktion des Blutdrucks. Der
systolische Blutdruck war in den weiblichen Nachkommen in der PETN-Gruppe etwa
13 mmHg niedriger im 4. Monat und etwa 10 mmHg niedriger im 8. Monat als in den
Kontrolltieren. Dieser lang-anhaltende Effekt ging mit einer substanziellen Änderung
der Genexpression einher, die auch beim 8. Monat noch nachzuweisen war. In den
Aorten der weiblichen F1-Nachkommen wurde Veränderungen an Genexpression der
α-adrenergen Rezeptoren sowie Endothelin-Rezeptoren festgestellt, die aber
funktionell von minimaler Bedeutung für die PETN-Wirkung waren. Hingegen war eine
klare Rolle des StickstoffmoNOXid (NO) zu sehen. Maternale PETN-Behandlung
führte zur Heraufregulation der endothelialen NO-Synthase (eNOS) und der
GTP-Cyclohydrolase I (GCH-1). GCH-1 ist für die Biosynthese des
Tetrahydrobiopterins, eines essentiellen eNOS-Kofaktors, entscheidend, und dadurch
auch für die eNOS-Funktionalität. Zusätzlich wurden auch anti-oxidative Enzyme wie
die mitochondriale Superoxid-Dismutase (SOD2), die Glutathion-Peroxidase 1 (GPx1)
und die Hem-Oxygenase 1 (HO-1) heraufreguliert, und die Superoxid-produzierende
NADPH-Oxidase NOX1 herunterreguliert. Dies kann zur Verminderung vom
oxidativen Stress und Erhöhung der NO-Bioverfügbarkeit führen. Letztlich wurde auch
~ 74 ~
die Sirtuin 1 (SIRT1) durch maternale PETN-Behandlung heraufreguliert, die auch zur
Heraufregulation der SOD2, GPx1 und eNOS beitragen kann. Im
Organbad-Experiment wurde die Acetylcholin-induzierte, Endothel-abhängige
Vasodilatation in der Aorta der weiblichen Nachkommen der PETN-Gruppe verstärkt.
Diese verbesserte Endothelfunktion, was vermutlich aus der
Genexpressionsänderung resultiert, stellt sehr wahrscheinlich einen
Schlüsselmechanismus der Blutdrucksenkung in den Nachkommen der PETN-behandelten F0-Tiere dar.