Authors:	Sharopov, Salim
Title:	In vitro modulation of epileptiform activity in the hippocampal formation of immature rodents by GABAergic antagonists, dopamine and methylxanthines
Online publication date:	13-Sep-2013
Year of first publication:	2013
Language:	english
Abstract:	Während des frühen Lebens stellen epileptische Anfälle schwere neurologische Zustände dar, weil sie ein großer Risikofaktor für die Manifestation der Epilepsie sind und eine hohe pharmakologische Resistenz zeigen. In meiner Doktorarbeit konzentrierte ich mich auf die Frage, wie verschiedene Neurotransmitter-Systeme und klinisch verwendete Medikamente epileptiforme Entladungen im perinatalen Hippocampus beeinflussen. rnIm ersten Teil meines Projektes untersuchte ich die Wirkung von GABA-Antagonisten und Modulatoren, die zwischen phasischen und tonischen GABAergen Strömen differenzieren, auf Feldpotentialaktivität in Hippocampusschnitten. Diese Experimente zeigten, dass im unreifen Hippocampus synaptische GABAerge Aktivität benötigt wird, um die Erregbarkeit zu begrenzen, während tonische GABAerge Ströme die Erregbarkeit verstärken können. Dies könnte darauf hinweisen, dass Antiepileptika mit einer höheren Spezifität für synaptische GABAA-Rezeptoren wirksamer zur Behandlung von epileptischen Anfällen bei Neugeborenen sein können. rnUm den Einfluss von Dopamin auf die Erregbarkeit des unreifen Hippocampus herauszufinden, untersuchte ich im zweiten Teil meiner Arbeit die Wirkung von verschiedenen Dopaminkonzentrationen und spezifische Agonisten und Antagonisten der Dopamin-Rezeptor-Subtypen auf epileptiforme Entladungen. Diese Experimente zeigten, dass niedrige Dopamin Konzentrationen eine antikonvulsive Wirkung haben, welche vom D2-ähnliche-Rezeptor-Agonisten Quinpirol nachgeahmt werden kann, während höhere Dopamin-Konzentrationen eine prokonvulsive Wirkung über Aktivierung von D1-ähnlichen Rezeptoren hervorrufen. Obwohl unsere Untersuchungen eine mögliche Verwendung von D2-ähnlichen Rezeptor-Agonisten zur Kontrolle epileptischer Anfälle in Neugeborenen nahelegen, müssen mögliche negative Auswirkungen von DAergen Agonisten und Antagonisten auf die neuronale Entwicklung berücksichtigt werden.rnIm dritten Teil meiner Arbeit untersuchte ich welche Konzentrationen von Methylxanthinen epileptische Anfälle in Hippocampuspreparationen auslösen die synaptische Übertragungen verändern können. Diese Experimente zeigten, dass sowohl Theophyllin als auch Koffein in höheren Konzentrationen die basale synaptische Übertragungen in der CA1-Region des Hippocampus modifizieren und epileptiforme Entladungen provozieren. Die Auswirkungen auf die postsynaptischen Antworten und spontanen epileptiformen Entladungen durch Koffein waren weniger ausgeprägt, was darauf hindeutet, dass diese Substanz potentiell vorteilhafter für therapeutische Anwendungen bei Frühgeborenen sein kann. rnZusammenfassend bereichern die Ergebnisse meiner Studie erheblich unser Wissen über die zugrunde liegenden Mechanismen epileptiformer Aktivität im unreifen Hippocampus und den therapeutischen Einsatz von Methylxanthinen und Pharmaka, die auf das GABAerge und DArge System einwirken.rnrn Epileptic seizures during early life represent a severe neurological situation due to the fact that they are a major risk factor for the manifestation of epilepsy and show a poor pharmacological responsiveness. In my PhD thesis I therefore concentrated on the question how different neurotransmitter systems and clinically used substances affect epileptiform discharges in the perinatal hippocampus. rnIn the first part of my project I studied the effect of GABAergic antagonists and modulators that differentiate between receptors that mediate phasic and tonic GABAergic currents on field potential activity of hippocampal slices. These experiments revealed that in the immature hippocampus synaptic GABAergic activity is required to limit excitability, whereas tonic GABAergic currents can increase excitability. This may suggest that AEDs with a higher specificity for synaptic GABAA receptors may be more effective in controlling epileptic seizures in neonates. rnTo unravel whether DA has an effect on the excitability of the immature hippocampus I investigated in the second part of my work the effect of different DA concentrations and specific agonists and antagonists of DA receptor subtypes on epileptiform discharges. These experiments revealed that low DA concentrations promote an anticonvulsant effect that can be mimicked by the D2-like receptor agonist quinpirole, while higher DA concentration evoke a proconvulsive effect via activation of D1-like receptors. Although our study may suggest a potential use of D2-like agonists in seizure control in children, possible adverse developmental effects of DAergic agonists and antagonists must be considered. rnIn the third part of my work I investigated at which concentrations methylxanthines promote epileptic seizures and affect synaptic transmission in the perinatal hippocampus. These experiments revealed that both theophylline and caffeine at higher concentrations modify basal synaptic transmission in the CA1 region of the hippocampus and provoke epileptiform discharges. The effects on postsynaptic responses and spontaneous epileptiform discharges were less pronounced for caffeine, suggesting that this substance may be potentially advantageous for therapeutic applications in preterm infants. rnIn summary, the results of my study substantially augmented our knowledge about the mechanisms underlying epileptiform activity in the immature hippocampus and the therapeutical use of methylxanthines and pharmaceuticals acting on the GABAergic and DArgic systems in the perinatal CNS.rn
DDC:	570 Biowissenschaften 570 Life sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 10 Biologie
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-1743
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-35183
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	105 S.
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