Bedeutung der PTEN-Splice Variante PTEN-Delta für die Tumorprogression
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Das Tumorsuppressorprotein PTEN spielt in vielen verschiedenen Tumorentitäten, wie auch dem Nierenzellkarzinom, eine wichtige Rolle in der Tumorprogression. Während der Translation bildet PTEN mehrere Splice-Varianten aus, unter anderem auch die Variante PTEN-Δ. In dieser Arbeit wurde die Bedeutung von PTEN-Δ für die Tumorprogression im Nierenzellkarzinom und seine klinische Relevanz im Mammakarzinom analysiert.
Als Modell für das Nierenzellkarzinom wurde die Zelllinie A498, welche endogen PTEN exprimiert, und die Zelllinie 786-O, defizient für PTEN, stabil mit dem Gen für PTEN bzw. PTEN-Δ transfiziert. Anschließend wurden in vitro konkrete Schritte der Tumorprogression analysiert. Die Expression von PTEN-Δ in den transgenen Tumorzellen konnte mittels eines V5-Tags im Westernblot nachgewiesen werden. PTEN-Δ sowie PTEN induzierte eine verringerte Migration in Richtung der Chemotaxine Fibronektin, Vitronektin, Laminin, Kollagen I und Kollagen IV. Ebenfalls konnte eine reduzierte Adhäsion der PTEN-Δ bzw. PTEN-Klone an den genannten EZM Komponenten gezeigt werden. Die Apoptoserate der PTEN-Δ-transfizierten Tumorzellen war leicht erhöht. In Westernblot-Analysen wurde eine reduzierte Aktivität der Kinasen AKT, p38 und JNK in den PTEN-Δ- wie auch den PTEN-Klonen gezeigt. Anschließend wurde die Expression der Splice-Variante PTEN-Δ in einer Mammakarzinom-Kohorte von 42 Patientinnen mittels quantitativer Echtzeit-PCR quantifiziert. Die Splice-Variante PTEN-Δ war in Patientinnen mit geringerem G-Stadium tendenziell höher exprimiert. Patientinnen mit einer geringen PTEN-Δ-Expression entwickelten deutlich früher Metastasen.
Voraussetzung für die Entwicklung neuer Therapieansätze ist das Verständnis der molekularen Mechanismen, die an der Tumorentstehung und Progression beteiligt sind. Die Vielfalt des Tumorsuppressorproteins PTEN zeigt sich in seinen vielen Splice-Varianten, welche möglicherweise ebenfalls einen Einfluss auf die Tumorprogression nehmen. Es konnte gezeigt werden, dass PTEN-Δ, ähnlich wie PTEN, eine eher tumorsuppressive Stellung einnimmt. Dieser Effekt war in per se PTEN exprimierenden Zellen höher als in PTEN defizienten Zellen. Kenntnisse über die Bedeutung von PTEN-Δ und weiterer Splice-Varianten von PTEN für die Tumorprogression können möglicherweise neue Therapiemöglichkeiten im Nierenzellkarzinom und anderen Tumorentitäten aufzeigen.