Authors:	Sauer, Kerstin Annika
Title:	The role of EBI-3 in a murine model of lung metastases of melanoma
Online publication date:	19-Dec-2007
Year of first publication:	2007
Language:	english
Abstract:	In dieser Arbeit wurde die Rolle des Epstein-Barr Virus induzierten Gens 3 in einem Mausmodel des durch B16-F10 Zellen hervorgerufenen metastasierenden Melanoms untersucht. Das von aktivierten antigenpräsentierenden Zellen exprimierte EBI-3 gehört zur Familie der löslichen Typ 1 Zytokinrezeptoren, weist eine hohe Homologie zur p40 Untereinheit des IL-12 auf und bildet zusammen mit p28 das IL-27. Die intravenöse Injektion der B16-F10 Zelllinie führte zu einer signifikanten Erniedrigung der Tumormetastasen in den EBI-3 defizienten Lungen sowie zu einer höheren Lebenserwartung dieser Mäuse im Vergleich zu den B6 Wildtypen. Darüber hinaus habe ich in den EBI-3 defizienten Mäusen eine verminderte VCAM-1 Expression auf den Endothelzellen der Lunge gefunden während Änderungen in der VEGF Expression nicht detektiert wurden. Der immunologische Hintergrund, der diesen therapeutischen Effekt hervorrief, konnte durch die T-Zellaktivierung durch die kürzlich neu beschriebene DC Population, welche Interferon-produzierende Killer Dendritische Zellen genannt werden (IK-DC), die zusätzlich von aktivierten und maturierten klassischen DCs unterstützt wurden, erklärt werden. IK-DCs von EBI-3 defizienten Mäusen produzierten höhere Mengen an IFN-g während die klassischen DCs MHC und co-stimulatorische Moleküle exprimierten, welche die Sekretion von IL-12 initiierten. Das Zusammenspiel der genannten Faktoren induzierte eine verstärkte CD4 und CD8 T-Zellantwort in den Lungen dieser Mäuse. Dies wiederum resultierte im TNF- und TRAIL abhängigen programmierten Zelltod der B16-F10 Melanomzellen in den Lungen der EBI-3 defizienten Mäuse, wohingegen sowohl weitere anti-apoptotische Mechanismen als auch T regulatorische Zellen keinen Einfluss auf die in den EBI-3 defizienten Mäusen beobachtete Tumorabwehr zu spielen scheint. Schlussendlich konnten EBI-3 defiziente CD8+ T-Zellen, welche zuvor mit Tumorantigen geprimed wurden, adoptiv in B6 Wildtypmäuse transferiert werden, was zeigte, dass diese Zellen in der Lage sind, die Tumormasse in den Empfängermäusen signifikant zu verringern. Zusammengefasst, demonstrieren diese Daten, dass das Blockieren von EBI-3 im metastasierenden Melanom ein vielversprechender Angriffspunkt in der Tumortherapie darstellt. This thesis addresses the role of Epstein-Barr virus-induced gene 3 in a murine model of B16-F10 cell induced lung metastases of melanoma. EBI-3 codes for a soluble type 1 cytokine receptor homologous to the p40 subunit of IL-12 that is expressed by antigen presenting cells following activation and together with p28 forms the IL-27. Intravenous injection of the B16-F10 cell line resulted in a significant reduction of lung tumor metastasis in EBI-3 deficient mice as well as in prolonged survival compared to B6 wild-type littermates. Furthermore, I found that EBI-3 deficient mice had a decreased number of VCAM-1 expressing endothelial cells but changes in VEGF expression were not detected. The immunological finding accompanying this therapeutic effect was the orchestrate priming and activation of T cells by the newly described DC subset, called Interferon-producing Killer Dendritic Cells (IK-DC), in addition to activated and mature conventional DCs. IK-DCs from EBI-3 deficient mice released increased amounts of IFN-g while conventional DCs expressed MHC and co-stimulatory molecules initiating the secretion of IL-12 thereby inducing augmented CD4+ and CD8+ T cell responses in the lung. This in turn resulted in a TNF- and TRAIL mediated programmed cell death of B16-F10 melanoma cells in the lungs of EBI-3 deficient mice, whereas other anti-apoptotic mechanisms and T regulatory cells did not seem to influence the anti-tumor immune response observed in the EBI-3 deficient mice. Finally, adoptive transfer of EBI-3 deficient antigen-primed CD8+ T cells into tumor bearing wild-type mice diminished the development of lung metastasis in recipient mice. Taken together, these data demonstrate that targeting EBI-3 in metastatic melanoma is a promising approach in anti-tumor therapy.
DDC:	570 Biowissenschaften 570 Life sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 10 Biologie
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-1708
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-14951
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Appears in collections:	JGU-Publikationen