Authors:	Deller, Christoph
Title:	Struktur-Dynamik-Beziehungen in amorphen festen Lösungen
Online publication date:	5-Feb-2008
Year of first publication:	2008
Language:	german
Abstract:	Feste Lösungen homogen dispergierter Wirkstoffmoleküle in amorphen Polymermatrizen sind wichtige Materialien in vielen pharmazeutischen Anwendungen, bei denen eine kontrollierte Abgabe wasserunlöslicher Wirkstoffe in wässrige Systeme eine Rolle spielt. Die intermolekulare Bindungs-stärke zwischen Polymer- und Wirkstoffmolekülgruppen bestimmt die Stabilität der festen Lösung und steuert somit die biologische Aktivität der Wirkstoffmoleküle. In festen Lösungen, die aus acryl-säurehaltigen Copolymeren (Protonendonoren) und basischen Wirkstoffmolekülen (Protonenakzepto-ren) hergestellt werden, sind intermolekulare Wasserstoffbrücken zwischen den Systemkomponenten Triebkraft für die Bildung einer stabilen homogenen Dispersion und für die Entstehung struktureller Merkmale zwischen den Molekülgruppen der Systemkomponenten. Zudem ist die Bindungsstärke der Wasserstoffbrücken im Hinblick auf die kontrollierte Abgabe der Wirkstoffe von Bedeutung. Da dynamische chemische Gleichgewichte bei der Bildung der Wasserstoffbrücken eine wichtige Rolle spielen müssen neben strukturellen Parametern auch dynamische Faktoren beleuchtet werden. Ziel dieser Arbeit ist neben der Ermittlung von intermolekularen Bindungsstärken vor allem die Identifika-tion struktureller Verhältnisse zwischen den Systemkomponenten auf molekularer Ebene. Die Be-stimmung der Abhängigkeit dieser Parameter von der Struktur der verwendeten Polymere und einer Vielzahl weiterer Einflüsse wie z.B. Feuchtigkeit, Lagerdauer oder Wirkstoffkonzentration soll ein kontrolliertes Design fester Lösungen mit definierten anwendungsspezifischen Eigenschaften ermögli-chen. Temperaturabhängige 1H-Festkörper-MAS-NMR (Magic Angle Spinning Nuclear Magnetic Resonance) Experimente an festen Lösungen mit unterschiedlichen Copolymer-Zusammensetzungen weisen die Existenz dynamischer chemischer Gleichgewichte in den komplexen Wasserstoffbrücken-netzwerken nach. Veränderungen in der chemischen Verschiebung und in der Linienform der Reso-nanzlinien acider Protonen erlauben einen tiefen Einblick in die Architektur dieser Netzwerke und legen die Bindungsverhältnisse unter Berücksichtigung der Polymerchemie und der Mobilität der Systemkomponenten dar, wobei die Befunde mithilfe quantenchemischer Rechnungen untermauert werden können. Die Gegenwart acider Protonen ermöglicht einen einfachen 1H-2H-Austausch, wor-aufhin mithilfe rotorsynchronisierter temperaturabhängiger 2H-MAS-NMR Experimente die Wasser-stoffbrückenbindungsstärke bestimmt werden kann. Mit 1H-1H-Korrelationsexperimenten (Doppelquantenspektroskopie) stehen Methoden für die Bestimmung homonuklearer dipolarer 1H-1H-Kopplungen zur Verfügung, die strukturelle Aussagen aufgrund von bevorzugten räumlichen Kontak-ten bestimmter Molekülgruppen ermöglichen. Weiterhin können diese Experimente verwendet werden, um Wasserstoffbrücken zwischen Polymergruppen von Polymer-Wirkstoff-Wasserstoffbrücken zu unterscheiden, wodurch eine quantitative Beschreibung des Bindungsnetzwerks und der Konkurrenz-prozesse zwischen den einzelnen wasserstoffverbrückten Spezies ermöglicht wird. Eine Kristallisation der Wirkstoffmoleküle ist in vielen Anwendungen unerwünscht, da sie die biologische Verfügbarkeit des Wirkstoffs reduzieren. Mit 1H-Festkörper-MAS-NMR Experimenten können kristalline von amorph dispergierten Wirkstoffmolekülen unterschieden werden, wodurch eine Quantifizierung der Destabilisierungsprozesse ermöglicht wird, die durch Exposition der festen Lösungen mit Wasserdampf ausgelöst werden können. Die Zeit- und Konzentrationsabhängigkeit der Wasseraufnahme kann mit NMR-Experimenten verfolgt werden, wobei unterschiedlich mobile Was-serspezies an unterschiedlichen Bindungsorten identifiziert werden können, was zum molekularen Verständnis der Destabilisierungsprozesse beiträgt. Zusätzlich wird die Mobilität der Wirkstoffmole-küle bestimmt, die sich – wie auch die Wirkstoffkonzentration - als wichtige Größe in der Beschrei-bung der Destabilisierung erweist. Aufbauend auf den Beobachtungen wird ein Zusammenhang zwischen der Copolymerzusammensetzung und einer kritischen Wirkstoffkonzentration hergestellt, der für die Anwendungen amorpher fester Lösungen in biologischen Systemen von großer Bedeutung ist. Solid solutions of active molecules dispersed homogeneously in amorphous polymer matrices are important materials in a lot of pharmaceutical applications where the controlled delivery of the water-insoluble active within an aqueous system is in the focus of interest. The intermolecular binding strength between molecular moieties of polymer and active determines the stability of the solid solution and directs the biological activity of the active molecule. In solid solutions comprised of acrylic acid containing copolymers (proton donors) and basic active compounds (proton acceptors), intermolecular hydrogen bonds between the system’s components are the major interactions that guarantee the formation of a stable homogeneous dispersion and create typical structural features. Additionally, the binding strength of the hydrogen bonds is important as far as the delivery of the active molecules is concerned. Since dynamic chemical equilibriums play an important role in hydrogen bond formation, dynamical features need to be considered in addition to the structural analysis. This study aims not only for the determination of the interaction strengths but particularly for the identification of structural relationship between the systems’ components on a molecular level. The determination of this paramteters’ dependence on the structure of the polymers investigated and a multitude of further influences such as humidity, duration of storage or active concentration is meant to enable a controlled design of solid solutions with defined properties in their field of application. Temperature dependent 1H-solid-state-MAS-NMR (Magic Angle Spinning Nuclear Magnetic Resonance) experiments on solid solutions with different copolymer composition prove the existence of dynamic chemical equilibriums within the complex hydrogen bond networks. Alternation of chemical shifts and line shape variation of the acidic proton resonance grant deep insight to the binding network’s architecture and allow for detailed description of binding relationship including considerations on polymer composition and the mobility of certain compounds. The experimental results can be supported successfully by means of quantum chemical calculations. The presence of acidic protons enables simple 1H-2H-exchange, which makes the application of 2H- MAS-NMR experiments possible - simple tools for explicitly measuring the hydrogen bond strength in the selectively deuterated systems. 1H-1H-correlation experiments (double quantum spectroscopy) are well established techniques for measuring dipolar couplings and thus for determining preferred spatial contacts between compound specific molecular moieties. Furthermore, these experiments can be used to discriminate polymer-polymer hydrogen bonds against specific polymer-active interactions. By this differentiation, a detailed description of the binding network with its thermodynamically and kinetically competing binding species becomes possible. Crystallization of the active molecules is undesired in many applications, since the active’s biological activity is reduced once the molecules undergo the amorphous-crystalline transition. With 1H-solid state MAS NMR experiments crystalline and amorphous active molecules can be separated spectroscopically. This allows for quantification of the destabilization process which can be brought about by sample exposure to water vapour. Following up time and concentration dependence of the destabilization process with NMR experiments, differently mobile water species, located at various binding sites can be identified and depict the whole destabilization process on a molecular level. In addition, the active’s mobility proves to be an important property for a complete description of the process. Based on the observations a connection between the copolymer composition and a critical active concentration can be established which is crucial for the application of solid solutions in biological systems.
DDC:	540 Chemie 540 Chemistry and allied sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-1675
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-14300
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
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