Please use this identifier to cite or link to this item: http://doi.org/10.25358/openscience-1641
Authors: Hasselwander, Solveig
Title: Die Rolle von B-Zellen bei der Regulation der vaskulären Funktion und der Insulinresistenz
Online publication date: 15-May-2020
Language: german
Abstract: Die Verbindung zwischen B-Zellen und der Entstehung von Erkrankungen des vaskulären Systems hat in den letzten Jahren zunehmend Aufmerksamkeit auf sich gezogen. Während zwar bekannt ist, welchen Effekt B-Zellen beispielsweise auf die Arterioskleroseprogression haben, ist nicht geklärt, welchen Einfluss B-Zellen unter physiologischen Bedingungen auf das vaskuläre System ausüben. Im Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass der Knockout von B-Zellen in Mäusen zu einer vaskulären Dysfunnktion führt. Dies ging mit einem Anstieg der neutrophilen Granulozytenzahl in Knochenmark, Blut, perivaskulären Fettgewebe und der Aorta selbst einher. Eine Depletion von Neutrophilen in B-Zell-Knockout-(JHT)-Mäusen führte zur vollständigen Wiederherstellung der vaskulären Funktion auf das Niveau der Wildtyp-(B6)-Kontrollmäuse. Derselbe Effekt konnte durch einen adoptiven Transfer von B1-Zellen aus B6-Mäusen in altersgleiche JHT-Mäuse erreicht werden. Der Transfer von B1-Zellen zog außerdem eine Senkung der Neutrophilenzahl im Blut nach sich. Diese Ergebnisse lassen die Schlussfolgerung zu, dass die vaskuläre Dysfunktion in JHT-Mäusen Neutrophilen-vermittelt ist, und, dass unter physiologischen Bedingungen die Neutro-philenzahlen über B1-Zellen reguliert werden. Adipositas als weit verbreitetes Krankheitsbild führt ebenfalls zu einer vaskulären Dysfunktion. Hier konnte gezeigt werden, dass im Gegensatz zu B6-Mäusen Adipositas in JHT-Mäusen zu keiner Verschlechterung der Acetylcholin-induzierten Relaxation führt. Die Ergebnisse von Insulin- und Glukosetoleranztest sowie der Nüchtern-Glukose- beziehungsweise Insulinkonzentrationsmes-sung wiesen für JHT-Mäuse, welche mit einer hochkalorischen Diät (HFD) gefüttert wurden, im Vergleich zu HFD-gefütterten B6-Mäusen eine Abmilderung der Insulinresistenz auf. Auch die Makrophageninfiltration in das epididymale Fettgewebe war in HFD-JHT-Mäusen im Vergleich re-duziert. Ebenso waren sogenannte IgMi-Mäuse signifikant, wenn auch nicht vollständig, vor durch HFD-Fütterung-induzierter Insulinresistenz protektiert. IgMi-Mäuse können reife B-Zellen produ-zieren. Diese tragen jedoch nur den IgM-Rezeptor an der Oberfläche und können keine Antikörper sezernieren. IgG1i-Mäuse, welche nur B-Zellen vom IgG1-Typ ausbilden können, wiesen unter HFD-Fütterung sogar einen vollständigen Schutz vor Adipositas-induzierter Insulinresistenz auf. Diese Ergebnisse zeigen, dass B-Zellen bei der Pathogenese von Adipositas-induzierter Insulinre-sistenz eine wichtige Rolle spielen. Die Manipulation von B-Zellen oder der B-Zellfunktion könnte somit eine neue Therapiestrategie für die Behandlung von Insulinresistenz und Diabetes mellitus Typ 2 repräsentieren.
In recent years the connection between B cells and the development of vascular diseases has gained increasing attention. While the effects of B cells on e.g. arteriosclerosis progression are quite clear, it is to date unknown how B cells influence the vascular system under physiological conditions. Within the scope of this thesis it was possible to show that the knockout of B cells in mice leads to an impairment of vascular function. The vascular dysfunction was accompanied by a higher occurrence of neutrophil granulocytes in the bone marrow, the blood, the perivascular adipose tissue and the aorta itself. A depletion of neutrophils in B cell knockout (JHT) mice led to a com-plete normalization of vascular function to the same level as in wildtype (B6) mice. The same effect was evident after an adoptive transfer of B1 cells from B6 mice into age-matched JHT-mice. Another consequence of this transfer experiment was the significant reduction of neutrophil numbers in the blood of the recipient mice. These results allow the conclusion that vascular dys-function of JHT mice is caused by increased numbers of neutrophils and that under physiological conditions neutrophil number is regulated by B1 cells. Obesity is a widely spread disease which leads to vascular dysfunction. Here it is shown that in contrast to B6 mice, obesity does not lead to an exacerbation of vascular dysfunction in JHT mice. The result of insulin and glucose tolerance tests as well as fasting insulin and glucose concentra-tions indicated that in JHT mice, which were fed a high-fat diet (HFD), insulin resistance was re-duced compared to HFD-fed B6 mice. Furthermore, immune cell infiltration into the epididymal fat tissue was diminished in HFD-JHT mice compared to HFD-B6-mice as well. Likewise, the so called IgMi-mice were significantly but not completely protected against insulin resistance caused by HFD feeding. IgMi mice produce mature B cells of the IgM type even though they cannot se-crete IgM or other antibody types. IgG1i-mice which produce only B cells of the IgG1 type demon-strated a complete protection against diet-induced obesity and insulin resistance. These results VIII indicate that B cells play an important role in the pathogenesis of obesity-induced insulin re-sistance. Manipulation of B cells or B cell function may represent a new therapeutic strategy for the treatment of insulin resistance and type 2 diabetes.
DDC: 500 Naturwissenschaften
500 Natural sciences and mathematics
Institution: Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department: FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
FB 04 Medizin
Place: Mainz
ROR: https://ror.org/023b0x485
DOI: http://doi.org/10.25358/openscience-1641
URN: urn:nbn:de:hebis:77-diss-1000035101
Version: Original work
Publication type: Dissertation
License: In Copyright
Information on rights of use: https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent: XI, 166 Blätter
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