Authors:	Schmidt, Nadine
Title:	Analyse des anti-inflammatorischen Pilzmetaboliten S-Curvularin in verschiedenen Modellen der rheumatoiden Arthritis
Online publication date:	18-Feb-2010
Year of first publication:	2010
Language:	german
Abstract:	An der Entwicklung und Aufrechterhaltung chronisch-inflammatorischer Erkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis (RA) ist die Fehlregulation verschiedener pro-inflammatorischer Gene von entscheidender Bedeutung. Bei der RA führt unter anderem eine erhöhte Expression der induzierbaren NO-Synthase (iNOS) zu einer gesteigerten NO-Produktion, was schließlich zum Knochenabbau beiträgt. Für eine Therapie der RA werden häufig Glukokortikoide eingesetzt, die jedoch viele Nebenwirkungen zeigen. Um eine mögliche Therapiealternative zu identifizieren, sollten die Effekte des anti-inflammatorisch wirksamen Pilzmetaboliten S-Curvularin in verschiedenen Modellen der RA analysiert werden.\r\nIn humanen C-28/I2-Chondrozyten als in vitro-Modell der RA führte die Inkubation mit einem Zytokingemisch zu einer Induktion der iNOS-Expression, die vom chondrogenen Differenzierungsgrad der Zellen abhängig war. Entscheidend für die iNOS-Induktion in C-28/I2-Zellen ist hauptsächlich der p38-MAPK-, der JAK-STAT- und der NF-kappa B-Signaltransduktionsweg. Eine Inkubation der Zellen mit S-Curvularin führte zu einer deutlichen Hemmung der iNOS-Expression. Dexamethason hatte hingegen keinen Effekt auf die iNOS-Expression, was vermutlich auf die fehlende Expression der Glukokortikoidrezeptor-mRNA zurückgeführt werden kann. Daher können von S-Curvularin abgeleitete Pharmaka möglicherweise auch in Fällen einer Steroidresistenz zur Therapie von RA- Patienten zum Einsatz kommen.\r\nIm Tiermodell der Kollagen-induzierten Arthritis konnte die anti-inflammatorische Wirkung von S-Curvularin auf mehreren Ebenen bestätigt werden. Die Pilzsubstanz reduzierte sowohl die Schwellung der Pfoten als auch die Expression CII-induzierter pro-inflammatorischer Gene, wie z.B. S100A8, Defb6, Camp und Mpo. Dabei waren die Effekte von S-Curvularin meist deutlicher als in Dexamethason-behandelten Mäusen. Die Analyse von Zytokinen (z.B. TNF-alpha, IL-1beta) und Chemokinen (z.B. MCP-1, MIP-1alpha) zeigte, dass die CII-induzierte Expression dieser pro-inflammatorischen Mediatoren in den Pfoten der Mäuse durch eine Therapie mit S-Curvularin und Dexamethason wieder reduziert werden konnte, wobei Unterschiede zwischen den Behandlungen beobachtet werden konnte.\r\nAuch im Tiermodell der LPS-induzierten akuten Entzündung wurde die iNOS- und die S100A8-Expression in verschiedenen Geweben S-Curvularin reduziert. \r\n\r\nS-Curvularin ist also in der Lage, in verschiedenen Modellen der RA und im akuten Entzündungsmodell die pro-inflammatorische Genexpression effizient zu hemmen und könnte somit in Zukunft eine Rolle in der Therapie der RA einnehmen.\r\n Dysregulation of the expression of several pro-inflammatory genes is involved in the development and progression of chronic inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis (RA). In RA, enhanced expression of inducible nitric oxide synthase (iNOS) leads to inappropriate NO production and thereby contributes to joint destruction. Glucocorticoids, often used for the treatment of RA, display severe side effects. To identify new possibilities for RA therapy, the effects of the anti-inflammatory fungal compound S-Curvularin should be analyzed in different models of RA.\r\nIn human C-28/I2 chondrocytes used as an in vitro model of RA, incubation with a cytokine mixture induced iNOS expression which was dependent on chondrogenic differentiation. Activation of the p38-MAPK, JAK-STAT and NF-kappa B pathway was essential for iNOS induction in C-28/I2 cells. Incubation of the cells with S-Curvularin significantly reduced iNOS expression. Dexamethasone had no effect on iNOS expression which may be due to the absence of the glucocorticoid receptor mRNA. Therefore, pharmaceuticals derived from S-Curvularin may possibly be used in cases of steroid resistance for the treatment of RA patients.\r\nIn the animal model of collagen-induced arthritis, the anti-inflammatory properties of S-Curvularin could be confirmed on different levels. The fungal compound was able to reduce the swelling of the paws as well as the expression of collagen-induced pro-inflammatory genes such as S100A8, Defb6, Camp and Mpo. Thereby, the effects of S-Curvularin were more pronounced as in dexamethasone treated mice. Analysis of cytokines (e.g. TNF-alpha, IL-1beta) and chemokines (e.g. MCP-1, MIP-1apha) revealed that collagen-induced expression of these pro-inflammatory mediators were reduced after treatment with S-Curvularin and Dexamethason in the paws, whereas differences between both treatments could be observed.\r\nAlso in the animal model of LPS-induced acute inflammation, iNOS and S100A8 expression was decreased in different tissues after treatment with S-Curvularin.\r\n\r\nIn conclusion, S-Curvularin has the ability to inhibit pro-inflammatory gene expression efficiently in different models of RA and in acute inflammation. In future, S-Curvularin could play an important role in RA therapy.\r\n
DDC:	570 Biowissenschaften 570 Life sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 10 Biologie
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-1636
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-21957
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Appears in collections:	JGU-Publikationen