Authors:	Brunnhöfer, Björn
Title:	Die Synthese eines Sialyl-Lewis X-Mimetikums als Baustein zur Herstellung von Glycopeptid-Zelladhäsionsinhibitoren für Selektine
Online publication date:	23-Nov-2009
Year of first publication:	2009
Language:	german
Abstract:	Zelladhäsionsphänomene spielen eine wichtige Rolle in vielen biologischen Vorgängen, wie z. B. in der Embryogenese, der Wundheilung, der Immunantwort und Entzündungsprozessen. So wird die inflammatorische Kaskade durch P- und E-Selektin vermittelte Adhäsion der im Blutstrom zirkulierenden Leukozyten an Endothelzellen eingeleitet. Übermäßige Zelladhäsion kann hingegen eine Vielzahl von Krankheiten bewirken. Nachgewiesen ist eine solche Beteiligung der Selektine u. a. bei rheumatoider Arthritis, Erkrankungen der Herzkranzgefäße und dem Reperfusionssyndrom. Ein Ansatz zur Therapie besteht in der Verabreichung löslicher Selektinliganden, die kompetitiv an die Selektine binden und deren Aktivität dadurch mindern. Die wichtigste Leitstruktur für pharmakologisch aktive Selektinliganden stellt hierbei das Tetrasaccharid-Epitop Sialyl-Lewisx (sLex) dar.\r\n\r\nIn dieser Arbeit wurde nach einer nicht enzymatischen Strategie ein auf der sLex Struktur basierender Baustein für die Festphasen-Peptidsynthese synthetisiert. Aus diesem sollen nach Schutzgruppen-Manipulationen durch Einsatz in automatisierten Festphasen-Peptidsynthesen, verschiedene Glycopeptide als Zelladhäsionsinhibitoren für Selektine gewonnen werden. Der rasche Abbau der sLex-Struktur im Organismus schränkt die pharmakologische Nutzung von sLex-Derivaten jedoch stark ein. Das synthetisierte Kohlenhydrat Epitop weist daher gegenüber der natürlichen sLex-Struktur mehrere Modifikationen auf, die zu einer erhöhten metabolischen Stabilität führen sollen, ohne die für eine effektive Bindung zum Rezeptor nötigen Wechselwirkungen zu beeinträchtigen. \r\n\r\nAus diesem Grund wurde der synthetisch anspruchsvolle Sialinsäure-Baustein durch die L-Cyclohexylmilchsäure substituiert. Die Anbindung des Kohlenhydrat-Epitops an das Peptid wird im Gegensatz zur natürlichen N-glycosidischen Verknüpfung hier über eine zusätzliche Glucosamin-Einheit O-glycosidisch an die Aminosäure L-Threonin bewirkt. Außerdem wird der labile Fucose-Rest durch die D-Arabinose ersetzt, die nicht im menschlichen Organismus vorkommt, jedoch die drei essentiellen pharmakophoren Hydroxylfunktionen in der gleichen dreidimensionalen Orientierung präsentiert wie die L-Fucose. Cell aggregation plays an important role in many biological processes (e. g., in the embryogenesis, the immune response and in the inflammatory cascade). However, uncontrolled selectin mediated cell adhesion can lead to various medical disorders, such as coronary diseases, rheumatoid arthritis and psoriasis. Therefore, inhibition of selectins using synthetic ligands provides a therapy for these diseases. The most important target structure in the synthesis of pharmacologic active selectin ligands is the tetrasaccharidic epitope sialyl Lewisx (sLex).\r\n\r\nIn this project, a building block for the solid-phase peptide synthesis, based upon tetrasaccharide sialyl Lewisx was produced in a non-enzymatic strategy. Following protection group manipulations, this building block will be used in the automated solid-phase peptide synthesis to create various glycopeptides as inhibitors for selectins. The rapid degradation of the sLex structure in the human organism limits the medicinal application of sLex derivatives. For this reason, the carbohydrate epitope synthesized in this project is modified in several ways compared to the natural sLex structure to improve its metabolic stability without impairing the effective interaction with the receptor.\r\n\r\nTherefore, the synthetically challenging sialic acid residue was replaced by L-cyclohexyl lactic acid. In contrast to the natural occurring N-glycosidic linkage, the carbohydrate epitope in this project will be linked O-glycosidically to the resulting peptides via an additional glucosamine unit bearing the amino acid L-threonine. Furthermore, the labile bound fucose unit is substituted by D-arabinose, which does not occur naturally in humans but presents the parmacophoric hydroxyl groups in the same spatial orientation as L-fucose, essential for biological recognition.
DDC:	540 Chemie 540 Chemistry and allied sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-1585
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-21224
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
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