Please use this identifier to cite or link to this item: http://doi.org/10.25358/openscience-1583
Authors: Madalinski, Maciej
Title: Selektiv deblockierbare Diamino-D-Galactose-Scaffolds für die kombinatorische Synthese potentieller RNA-Liganden
Online publication date: 19-Nov-2009
Year of first publication: 2009
Language: german
Abstract: Die Aufklärung der Schlüsselrolle der RNA in zahlreichen biologischen Prozessen, die sich aus ihren selektiven Wechselwirkungen mit anderen RNA-Molekülen, Proteinen, Peptiden bzw. Antibiotika ergibt, ist für die Wirkstoffforschung von großer Bedeutung. Die Aminoglycoside und Antibiotika, die durch eine Hemmung der Proteinbiosynthese schon seit längerem bekannt sind, dienen als Leitstrukuren für die Synthese von weiteren Wirkstoffen. Die meisten Aminoglycosid-Antibiotika beinhalten Aminozucker, die mit dem rn2-Desoxystreptamin-Gerüst verbunden sind. Die stereochemische Vielfalt der Substitutionsstellen für Amino- und Hydroxylgruppen in diesem Gerüst und deren beschränkte konformative Flexibilität bieten vielseitige Möglichkeiten, um potenzielle RNA-Liganden so zu gestalten, dass es zu einer spezifischen Erkennung von RNA-Strukturen kommen kann. Ein wichtiger Vertreter dieser Antibiotika, Neomycin B, von dessen Struktur die Entwicklung des Diaminogalactose-Templates abgeleitet wurde, wurde in dieser Arbeit als Leitstruktur gewählt. Die Synthese von Diaminogalactose-Scaffolds wurde zunächst in Lösung durchgeführt. Anschließend wurden die Bausteine 2 und 4 an einen polymeren Träger gebunden.rnNach Prüfung der orthogonalen Stabilität der Schutzgruppen wurde mit den Scaffolds 2 und 4 eine Bibliothek von 65 Verbindungen hergestellt. Mit 42 dieser Verbindungen wurden anschließend Zellassays im Rahmen des Sonderforschungsbereichs 579 (RNA-Liganden-Wechselwirkungen) durchgeführt, um ihre Cytotoxizität zu prüfen. Für einzelne Verbindungen konnten die optimalen Konzentrationen bestimmt werden, bei denen zukünftige Tests für die Tat/TAR Wechselwirkung ohne störende cytotoxische Effekte durchgeführt werden können.rn
A widely utilized approach to the synthesis of peptidomimetics is the use of monosaccharide templates which represent potential RNA-Ligands. An important advantage of this method is the formation of RNA-carbohydrate complexes which are stabilized through a combination of intermolecular hydrogen bonds, electrostatic and hydrophobic interactions. Many aminoglycosides, such as neomycin B, kanamycin B, or tobramycin, are known to bind to RNA. The flexibility of the aminoglycosides facilitates their accommodation into a binding pocket within internal loops of RNA helices or into ribosome cores. Polyfunctional scaffolds such as diamino- dideoxy-D-galactose allow access to a large repertoire of peptidomimetics in a defined three dimensional way. The main aim of this dissertation was the synthesis of galactose scaffolds in solution. These syntheses required an independent functionalization of each position of the monosaccharide moiety.rnSubsequently, templates 2 and 4 were successfully synthesized. The protecting groups were shown to be orthogonally stable during every manipulation on the polymer support and a library of 65 compounds was produced. The cytotoxicity was investigated for 42 analytically pure compounds. Some derivatives showed low cytotoxicity and concentrations have been estimated for their use in further assays of Tat/TAR interactions.rnThis research was performed within the framework of SFB 579 RNA-Ligand-interactionsrn
DDC: 540 Chemie
540 Chemistry and allied sciences
Institution: Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department: FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place: Mainz
ROR: https://ror.org/023b0x485
DOI: http://doi.org/10.25358/openscience-1583
URN: urn:nbn:de:hebis:77-21208
Version: Original work
Publication type: Dissertation
License: In Copyright
Information on rights of use: https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
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