Authors:	Meckel, Marian
Title:	Macrocyclic bisphosphonates for PET-diagnosis and endoradiotherapy of bone metastases
Online publication date:	25-Nov-2014
Year of first publication:	2014
Language:	english
Abstract:	Die Fallzahlen von Prostata- und Brustkrebs nehmen aktuell die Spitzenplätze bei Krebserkrankungen weltweit ein. Eine schwerwiegende Folge dieser Erkrankung stellen Metastasierungen in das Knochengewebe dar, welche zu einer dramatischen Verschlechterung des Allgemeinzustandes und der Lebensqualität des Patienten führen. Die Symptome sind gekennzeichnet durch enorme Schmerzen in Kombination mit osteoblastischen und osteolytischen Knochenveränderungen, bis hin zu Frakturen und spinalen Kompressionssyndromen, sowie einer metabolischen Hypercalcaemie.rnBei der Diagnose und Therapie nehmen verschiedene Radiopharmaka eine Schlüsselrolle ein. Konjugate aus makrozyklischen Chelatoren und knochenaffinen Bisphosphonaten stellen ein geeignetes Mittel dar als so genannte Theranostika, die Diagnose und Therapie in einem Molekül vereinen. Hierbei konnten mit dem Generator basierenden PET-Nuklid 68Ga(III) und dem Therapienuklid 177Lu(III) erste Erfolge mit der Verbindung BPAMD am Patienten erzielt werden. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit ist es gelungen, die pharmakologischen Eigenschaften der BPAMD-Leitstruktur weiter zu optimieren und neue Derivate erfolgreich zu synthetisieren. Diese zeichneten sich durch eine erhöhte Knochenaffinität und eines besseren ´target to background´ Verhältnisses aus. Im Zuge der Derivatisierung ist es außerdem gelungen, erfolgreich eine Substanz darzustellen, welche über eine gesteigerte Blutretention verfügt und die letztendlich die Bioverfügbarkeit des Tracers erhöhte. Verbindungen solchen Typs können zu einem besseren Tumor zu gesundem Knochen Verhältnis beitragen und eventuell einen höheren Therapieerfolg erzielen. Eines dieser neuen vielversprechenden Bisphosphonate, [68Ga]NO2APBP konnte innerhalb einer klinischen Phase 0 bzw. I sein großes Potential als Diagnostikum zur Erfassung von Skelettmetastasen unter Beweis stellen. Innerhalb einer Testreihe mit 12 Patienten wurde eine hohe diagnostische Übereinstimmung mit dem Goldstandard 18F-Fluorid erreicht. In ausgesuchten Metastasen konnte sogar eine höhere Tracer-Aufnahme erzielt werden.rnIn Zukunft können makrozyklische Bisphosphonate eine wichtige Rolle bei der palliativen Schmerztherapie von Knochenmetastasen einnehmen. rn Prostate and breast cancer are high rated in the numbers of cancer cases worldwide. The serious consequence of this disease is the metastatic spread of the cancer into the bones. It is associated with severe bone pain, spinal cord compression, skeletal fractures and a metabolic hypercalceamie. Finally, the symptoms reduce the patients quality of life dramatically.rnRadiopharmaceuticals play a key role in the assessment and therapy of this disease. Conjugates of macrocyclic chelates and bone affine bisphosphonates are an appropriate means, as so called theranostics, to unite diagnosis and therapy in one molecule. In this connection the generator based PET-nuclide 68Ga(III) and the therapy nuclide 177Lu(III) showed promising first results with BPAMD in initial patient studies. For both trivalent radiometals, new derivatives were successful synthesized deduced by further developments of the BPAMD lead structure with enhanced pharmacological properties. These novel compounds, based on the modern osteoporosis drugs pamidronate and zoledronate, distinguished by an increased bone affinity and a superior target to background ratio. In addition it was also succeeded to develop a derivative of longer blood retention, which finally resulted in an enhanced bioavailability of the tracer. This class of bisphosphonate enables an increased tumor to healthy bone ratio, which might end up in an improved therapeutic success. One of these novel macrocyclic bisphosphonates, [68Ga]NO2APBP showed superior results in the animal testing and was therefore chosen for an initial clinical phase 0 and I trials. Within this study the compound was able to underline its high diagnostic efficiency in combination with 68Ga-PET. The first series of tests in 12 patients revealed a similar compliance in the detection capability of skeletal metastases as the gold standard 18F-fluoride. Moreover in selected metastatic foci a higher uptake of the bisphosphonate could be obtained. rnThe promising results indicate that in future the macrocyclic bisphosphonate concept may play a key role in the management of skeletal metastases in nuclear medicinern
DDC:	540 Chemie 540 Chemistry and allied sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-1499
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-39085
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Appears in collections:	JGU-Publikationen