Authors:	Bollmann, Franziska
Title:	Rheumatoide Arthritis und Arteriosklerose : Bedeutung der zu Grunde liegenden chronisch entzündlichen Prozesse für die endotheliale Dysfunktion ; Wirkung der antiinflammatorischen Substanz Galiellalacton in murinen Arteriosklerosemodellen
Online publication date:	20-Nov-2014
Year of first publication:	2014
Language:	german
Abstract:	Erhöhte arteriosklerotische und thrombotische Vorfälle sind ein Hauptgrund für die gesteigerten Zahlen kardiovaskulärer Todesfälle von Patienten mit chronisch entzündlichen Erkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis (RA). Diese erhöhte Mortalität ist nicht auf die traditionellen Risikofaktoren, wie Alter, Geschlecht, Bluthochdruck oder Diabetes zurückzuführen. Man nimmt an, dass die systemische Entzündung einen nicht-traditionellen Risikofaktor für die erhöhten kardiovaskulären Todesfälle von RA-Patienten darstellt. Da die derzeitige Behandlung der RA zum Teil schwere Nebenwirkungen zur Folge haben kann, war es das Ziel dieser Doktorarbeit, die Zusammenhänge zwischen RA und Arteriosklerose (AS) näher zu untersuchen, sowie die neue antiinflammatorische Substanz Galiellalacton (Gal) für die Behandlung der AS zu charakterisieren.rnIn dem chronisch inflammatorischen Tiermodell der TTP-defizienten Mäuse, dessenrnPhänotyp dem einer humanen RA-Erkrankung ähnelt, konnte eine verschlechterternEndothelfunktion, die als ein erstes Symptom einer erworbenen AS gilt, nachgewiesen werden. Dies konnte auf eine erhöhte Stabilität der Nox2-mRNA zurückgeführt werden, die unabhängig von der erhöhten Expression des Entzündungsmarkers TNFα war. Diese gesteigerte Nox2-Menge führte wiederum zu einer erhöhten Bildung von reaktiven Sauerstoff- und Stickstoffspezies und somit zu einer verringerten Menge an bioaktivem Stickstoffmonoxid, welches die endotheliale Dysfunktion (eDF) bedingte.rnAls ein traditioneller Risikofaktor für das Auftreten von kardiovaskulären Ereignissen gilt unter anderem eine Diabeteserkrankung. Durch die Ausbildung einer Nitrattoleranz bei der Therapie mit organischen Nitraten wie NTG, ISMN oder ISDN kommt es zu der Entwicklung einer eDF. PETN, ein weiteres organisches Nitrat zeigt diese Nebenwirkung nicht. PETN, vermittelt seinen antioxidativen Effekt über die Nrf2-abhängige Induktion der HO-1-Promotoraktivität.rnDie Behandlung von arteriosklerotischen Mäusen (ApoE-/-- und ApoE-/-TFPI+/--Mäuse) mit dem antiinflammatorischen Pilzsekundärmetaboliten Gal zeigte eine verringerte mRNA-Expression von arteriosklerotischen und inflammatorischen Mediatoren, sowie eine reduzierte Thrombenbildung durch eine verringerte Plättchenadhäsion.rnZusammenfassend konnte gezeigt werden, dass inflammationsabhängiger oxidativerrnStress ein Hauptgrund für die entzündungsgetriebene Artheriogenese ist und Galrneine neue Leitsubstanz für die Behandlung dieser Erkrankung ist. Atherosclerotic events are one of the major risk factors for cardiovascular death in patients suffering from chronic inflammatory diseases as rheumatoid arthritis (RA). This elevated mortality is independent of the traditional risk factors, as age, gender, hypertension, or diabetes. So far, it is believed that the systemic inflammation confers a non-traditional risk factor for the cardiovascular morbidity of RA-patients. Since the current treatment can have severe side effects, the aim of this study was to analyse the correlation between RA and atherosclerosis (AS), as well as to characterisernthe new anti-inflammatory fungal substance Galiellalactone (Gal) for the treatment of AS.rnIn the chronic inflammatory TTP deficient mouse model that resembles the humanrnRA, the endothelial function is impaired, which is known to be a first symptom of a beginning AS. This correlates with an increased Nox2 mRNA stability that is independent of the augmented TNFα expression. The amplified Nox2 amount leads to increased levels of reactive oxygen and nitrogen species, in turn indicating decreased amounts of bioactive NO that attributes to the endothelial dysfunction (eDF).rnOne traditional risk factor for cardiovascular death is diabetes. The therapy with organic nitrates results in the development of a nitrate tolerance-induced eDF. PETN, another organic nitrate, does not have this adverse effect. PETN mediates its antioxidative effects via an Nrf2-dependent induction of the HO-1 promoter activity.rnThe treatment of atherosclerotic-prone mice (ApoE-/- and ApoE-/-TFPI+/- mice) with the anti-inflammatory fungal metabolite Gal decreases the mRNA expression of atherosclerotic and inflammatory marker genes and reduces the thrombus formation due to an impaired platelet adhesion.rnIn summary, the inflammation-related oxidative stress is a principal reason for inflammation-driven atherogenesis. Furthermore Gal is a promising new leading substance for the treatment of AS.
DDC:	570 Biowissenschaften 570 Life sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 04 Medizin
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-1498
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-39069
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	131 S.
Appears in collections:	JGU-Publikationen