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Authors: Schweppenhäuser, Johannes
Title: Selektive und duale COX-1-, COX-2-Inhibitoren aus der Reihe der Methanone
Online publication date: 1-Jan-2000
Language : german
Abstract: Zusammenfassung: Prostaglandine (PG) sind wichtige biologische Entzündungsmediatoren, die aus der Arachidonsäure (AA) durch das Enzym Cyclooxygenase (COX) entstehen. Trotz einiger unerwünschter Wirkungen, sind Cyclooxygenase-Hemmer Mittel der Wahl zur Unterdrückung entzündlicher Prozesse. Von der Cyclooxygenase existieren zwei Isoenzyme: COX-1 und COX-2. Eine selektive Hemmung der COX-2 bzw. eine duale Hemmung der COX-1 und COX-2 wird als erfolgversprechendes Prinzip zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen diskutiert.Ziel der Arbeit war die Synthese und in vitro Testung sowie die Erstellung von Struktur-Wirkungs-Beziehungen selektiver bzw. dualer Hemmstoffe der COX-1/-2. Zusätzlich wurden die Substanzen auf inhibitorische Aktivität gegenüber der 5- und 12-Lipoxygenase untersucht.Ausgehend von der Struktur selektiver Hemmstoffe der COX-2 bzw. von dualen COX-1/ COX-2-Inhibitoren sowie von marktüblichen nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR), wurde das Diarylmethanon-Element als Basis gewählt. An diesem Strukturelement wurden Modifikationen vorgenommen, um selektive Hemmstoffe der COX-2 bzw. duale COX-1/ COX-2-Hemmstoffe zu erhalten.Die synthetisierten Verbindungen lassen sich in [4-(Methylsulfanyl)phenyl]- und [4-(Methylsulfonyl)phenyl](aryl)methanone, N-(Aroylphenyl)sulfonamide und -amide sowie (Hydroxyphenyl)(2-thienyl)methanone unterteilen.In der Reihe der [4-(Methylsulfanyl)phenyl](aryl)methanone sind potente Hemmstoffe sowohl der COX-1 als auch der COX-2 erhalten worden. Im Gegensatz dazu zeigen die [4-(Methylsulfonyl)phenyl](aryl)methanone gegenüber COX-1 und COX-2 keine inhibitorische Aktivität. Mit dem 2-Thienylderivat wurde ein potenter, dualer Hemmstoff beider Cyclooxygenase-Isoenzyme identifiziert, dessen Wirkstärke (bezüglich der COX-2) auf den Austausch von Phenyl gegen 2-Thienyl zurückzuführen ist.Die N-(Aroylphenyl)sulfonamide und -amide bilden die umfangreichste Gruppe bei den durchgeführten Untersuchungen, wobei besonders die regioisomeren N-(2-Aroylphenyl)sulfonamide und -amide eingehender studiert wurden. Auf der Basis der (2-Aroylphenyl)sulfonamide läßt sich für die Hemmung der COX-1 eine Struktur-Wirkungs-Beziehungen formulieren, die anhand Hilfe geeigneter Verbindungen überprüft wurde. Die Untersuchungen wurden zum Teil auch auf die 3- und 4-Regioisomeren ausgedehnt, wobei sich die erhaltenen Struktur-Wirkungs-Beziehungen bestätigten. Die Arylsulfonamide inhibieren bevorzugt die COX-1. Auch (4-Aroylphenyl)sulfonamide wurden auf mögliche inhibitorische Aktivität untersucht. Die Einbindung des Amidstickstoffs in ein Indolin- bzw. Tetrahydrochinolin-Ringsystem oder des Sulfonamids in ein 1,3-Propansultam führte in jedem Falle zu wenig aktiven Verbindungen gegenüber der COX-1. N-(2-Aroylphenyl)amide zeigten in Übereinstimmung mit der Hypothese an der COX-1 eine gute inhibitorische Aktivität.Aus der Reihe der (Hydroxyphenyl)(2-thienyl)methanone wurden die freien Alkohole, die Methylether und verschiedene Ester dargestellt und auf COX-1-Aktivität untersucht. Acetate, aber auch Phenole sind die potentesten Inhibitoren der COX-1. Als günstigte Positionen für die 2-Thienylcarbonyl-Einheit am Hydroxyphenylrest erweist sich die ortho- bzw. para-Position.
Abstract: Prostaglandins are important biological mediators of inflammation, orginating from arachidonic acid catalyzed through the enzyme cyclooxygenase (COX). In spite of some adverse side-effects, cyclooxygenase-inhibitors are the first choice in suppression of inflammatory processes. Two isoenzymes of the cyclooxygenase are identified: COX-1 and COX-2. Selective inhibition of COX-2 or dual inhibition of COX-1 and COX-2 is under discussion as a promising principle in the treatment of inflammatory diseases.The aim of this work was the synthesis and in vitro testing as well as the evaluation of structure-activity-relationships of selective respectively dual inhibitors of COX-1/COX-2. In addition, the novel substances were tested upon their inhibitory activity towards 5- and 12-lipoxygenase.Starting from structures of selective inhibitors of COX-2 respectively dual inhibitors of COX-1/COX-2 as well as of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) in use, the diarylmethanon-element was chosen as a lead. Modifications were based on this structure-element to obtain selective inhibitors of COX-2 or dual COX-1/ COX-2-inhibitors.The synthesized compounds can be subdivided in [4-(methylsulfanyl)phenyl]- and [ 4-(methyl-sulfonyl)phenyl](aryl)methanones, N-(aroylphenyl)sulfonamides and -amides and (hydroxyphenyl)(2-thienyl)methanones.In the [4-(methylsulfanyl)phenyl](aryl)methanones series, potent inhibitors of COX-1 and COX-2 were found. In contrast the [4-(methylsulfonyl)[phenyl](aryl)methanones showed no inhibitory activity towards COX-1 and COX-2. With the 2-thienyl-derivative of the [4-(methylsulfanyl])phenyl](aryl)methanones a potent, dual inhibitor of both cyclooxygenase-isoenzymes COX-1 and COX-2 was identified. The increase in COX-2 inhibition of the latter compound is based on the exchange of the phenyl moiety with a 2-thienyl group.The N-(aroylphenyl)sulfonamides and -amides are the most extensive investigated class, in which especially the N-(2-aroylphenyl)sulfonamides and -amides were studied in more detail. On the basis of the (2-aroylphenyl)sulfonamides, structure-activity-relationships for the inhibition of COX-1 were established and confirmed with suitable compounds. The investigations were extended to the 3- and 4-regioisomers, which strenghened the structure-activity-relationships evaluated before. The arylsulfonamides preferentially inhibit COX-1. (4-Aroylphenyl)sulfonamides were also investigated. The incorporation of the amide nitrogen into a heterocyclus (i.e. indoline or tetrahydroquinoline) or as in the case of sulfonamides into a 1,3-propansultam led to poorly active compounds towards COX-1. The high inhibitory activity of the N-(2-aroylphenyl)amides is in line with the hypothesis relating to COX-1.The free alcohols, methylethers and different esters were synthesized in the series of the (hydroxyphenyl)(2-thienyl)methanones and investigated towards COX-1-activity. Acetates and phenols are the most potent inhibitors of COX-1. Advantageous positions for the 2-thienylcarbonyl-moiety at the hydroxyphenyl-residue are the ortho- respectively para-position.
DDC: 540 Chemie
540 Chemistry and allied sciences
Institution: Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department: FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place: Mainz
DOI: http://doi.org/10.25358/openscience-1395
Version: Original work
Publication type: Dissertation
License: in Copyright
Information on rights of use: https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
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