Authors:	Kollar, Laura Bettina
Title:	Untersuchung des Einflusses der Mikrobiota auf morphogenetische Signalwege und der Auswirkung auf Proliferation, Morphologie und Permeabilität im Dünndarm adulter C57BL/6J-Mäuse
Online publication date:	14-Dec-2017
Year of first publication:	2017
Language:	german
Abstract:	Der Säugetierdarm beherbergt eine hohe Diversität an Mikroorganismen. Ungefähr 1000 verschiedene Bakterienspezies werden in diesem mikrobiellen Ökosystem gefunden, das in seiner Gesamtheit als intestinale Mikrobiota bezeichnet wird. Diese spielt eine entscheidende Rolle in der Adaption der Dünndarmmorphologie. Die dieser Adaption zugrundeliegenden Mechanismen sind bisher nicht aufgeklärt. In dieser Arbeit wird gezeigt, dass die morphogenetischen Hedgehog (Hh)- und Bone Morphogenetic Protein (BMP)-Signalwege Mikrobiota-abhängig reguliert sind und so einen direkten Einfluss auf die Proliferation, die Becherzell-Differenzierung, die Morphologie sowie die Barrierefunktion im distalen Dünndarm haben. Toll-Like Rezeptor 2 (TLR2) wurde als ein Mustererkennungsrezeptor identifiziert, der die Mikrobiota-abhängigen Hh- und BMP-Signale reguliert und so die Villusmorphologie und Proliferation steuert. Diese Befunde erweitern das Verständnis über die physiologische Rolle der kommensalen Mikrobiota bei der Adaption der Dünndarmhomeostase. Das hier erstmalig aufgezeigte Mikrobiota-abhängige Zusammenspiel morphogenetischer und immunologischer Signalwege in Epithelzellen macht deutlich, dass diese gemeinsam Signale der ‚Außenwelt‘ (Mikrobiota) entlang der Villus-Krypt-Achse integrieren und übertragen und so die Morphologie und Proliferation des Dünndarmgewebes steuern. Im Fall einer Dysbiose oder einer funktionellen Rezeptormutation könnten die dadurch bedingten Veränderungen der morphogenetischen Signalwege zur Krebsentstehung beitragen. Somit ist es wichtig bei der Entwicklung geeigneter Interventionsstrategien zur Bekämpfung von Darmkrebs die Interaktionen der Mikrobiota-abhängigen Signaltransduktionen zu berücksichtigen. The mammalian gastrointestinal tract harbors a highly diverse microbial ecosystem with at least 1000 bacterial species that co-habit the intestinal tract. The gut microbiota plays a major role in postnatal adaption of the small intestinal architecture, but the underlying microbiota-induced signaling cues are poorly understood. Colonization of germ-free mice (GF) with an enteric microbiota induces tissue remodeling and changes dramatically the small intestinal architecture. Here, we show that the morphogenetic Hedgehog and Bone Morphogenetic signaling is microbiota-dependent and used from microbiota to adapt proliferation, goblet cell differentiation, morphology and permeability of the distal intestine. Furthermore, we identified the pattern recognition receptor Toll-like receptor 2 (TLR2) as a regulator of the morphogenetic signaling. These results advance the understanding of the microbiota-dependent adaption of the small intestinal architecture. Here, we present the first evidence of the interplay between morphogenetic and immunological signaling cues triggered by the microbiota that integrate and transmit outside world-signals along the villus-crypt axis, influencing the proliferation and the morphology in the small intestinal mucosa. During intestinal dysbiosis or a functional receptor mutation, the morphogenetic signaling pathways are changed, contributing to tumor development. Therefore, it is important to take these signaling interplays into account for developing tumor intervention strategies.
DDC:	500 Naturwissenschaften 500 Natural sciences and mathematics
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch. FB 04 Medizin
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-1388
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-diss-1000016948
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	XVI, 101 Seiten
Appears in collections:	JGU-Publikationen