Untersuchung des Einflusses der Mikrobiota auf morphogenetische Signalwege und der Auswirkung auf Proliferation, Morphologie und Permeabilität im Dünndarm adulter C57BL/6J-Mäuse
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Der Säugetierdarm beherbergt eine hohe Diversität an Mikroorganismen. Ungefähr 1000 verschiedene Bakterienspezies werden in diesem mikrobiellen Ökosystem gefunden, das in seiner Gesamtheit als intestinale Mikrobiota bezeichnet wird. Diese spielt eine entscheidende Rolle in der Adaption der Dünndarmmorphologie. Die dieser Adaption zugrundeliegenden Mechanismen sind bisher nicht aufgeklärt. In dieser Arbeit wird gezeigt, dass die morphogenetischen Hedgehog (Hh)- und Bone Morphogenetic Protein (BMP)-Signalwege Mikrobiota-abhängig reguliert sind und so einen direkten Einfluss auf die Proliferation, die Becherzell-Differenzierung, die Morphologie sowie die Barrierefunktion im distalen Dünndarm haben. Toll-Like Rezeptor 2 (TLR2) wurde als ein Mustererkennungsrezeptor identifiziert, der die Mikrobiota-abhängigen Hh- und BMP-Signale reguliert und so die Villusmorphologie und Proliferation steuert. Diese Befunde erweitern das Verständnis über die physiologische Rolle der kommensalen Mikrobiota bei der Adaption der Dünndarmhomeostase. Das hier erstmalig aufgezeigte Mikrobiota-abhängige Zusammenspiel morphogenetischer und immunologischer Signalwege in Epithelzellen macht deutlich, dass diese gemeinsam Signale der ‚Außenwelt‘ (Mikrobiota) entlang der Villus-Krypt-Achse integrieren und übertragen und so die Morphologie und Proliferation des Dünndarmgewebes steuern. Im Fall einer Dysbiose oder einer funktionellen Rezeptormutation könnten die dadurch bedingten Veränderungen der morphogenetischen Signalwege zur Krebsentstehung beitragen. Somit ist es wichtig bei der Entwicklung geeigneter Interventionsstrategien zur Bekämpfung von Darmkrebs die Interaktionen der Mikrobiota-abhängigen Signaltransduktionen zu berücksichtigen.