Authors:	Gollan, Rene
Title:	Mechanisms behind T cell-mediated neuroinflammation
Online publication date:	14-Nov-2017
Year of first publication:	2017
Language:	english
Abstract:	Multiple sclerosis (MS) is a chronic demyelinating inflammatory and neurodegenerative autoimmune disease of the central nervous system (CNS) causing long-term neurological disability. According to our current understanding, MS is mainly driven by autoreactive lymphocytes, which are thought to orchestrate repetitive CNS invasions by immune cells, resulting in the destruction of the myelin sheath and the neuronal compartment. This thesis focuses on the mechanisms behind T cell-mediated neuroinflammation in the context of the murine MS model experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). At first the impact and fate of distinct T cell subsets in the course of EAE, especially during the second wave of CNS infiltration was addressed. While Th1 and Th2 cells infiltrated the CNS less efficiently than Th17 cells a strong influence of the second wave of autoreactive T cells on the EAE-inducing population was observed. Th1 and Th2 reduced EAE severity, presumably by competing with Th17 cells, by promoting plasticity of the EAE-inducing population, and by expressing more anti-inflammatory cytokines in response to contact with the neuronal compartment. Secondly the ambivalent role of the neuronal adhesion molecule ICAM-5 was investigated in the context of EAE. It was demonstrated that membrane bound ICAM-5 is not essential as an adhesion molecule for T cell-mediated neuroinflammation. However, the shedded soluble form, sICAM-5, shows regulatory features in immune responses, probably by inhibiting T cell (re)stimulation via antigen presenting cells. Thus, sICAM5 might serve locally as an endogenous neuronal defense mechanism during ongoing neuroinflammation. Thirdly the potential of axonal and neuronal ion-channel blocking in preventing neurodegeneration in EAE was tested. We investigated the effect of the antiepileptic drug Lamotrigine (LTG) by using intravital live imaging. Intriguingly, a reduction of intraneuronal free calcium concentrations, as an early sign for neuronal damage, was observed by the application of low-dose LTG but not in axons or if given in high-dose. Clinical EAE studies confirmed that ion-channel blocking by low-dose LTG improves neurological deficits. Taken together this thesis gives new insights beginning with the contribution of distinct T cell in the perpetuation of CNS inflammation, across a potential neuronal defense mechanism as an endogenous response to T cells, up to the prevention of neurodegeneration as the consequence of the detrimental cascade of T cell-mediated neuroinflammation. Multiple Sklerose ist eine Autoimmunerkrankung des Zentralen Nerven Systems (ZNS), charakterisiert durch inflammatorische, demyelinisierende und neurodegenerative Prozesse, die in chronischen neuronalen Schädigungen resultieren. Nach aktuellem Erkenntnisstand fördern autoreaktive Lymphozyten repetitive Infiltrationen von Immunzellen in das ZNS, was letztendlich zur Degenerierung von Myelinscheiden und Nervenzellen führt. Diese Arbeit behandelt die einer solchen T Zell-induzierten Neuroinflammation zugrundeliegenden Mechanismen im murinen MS-Modell der Experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE). Im ersten Teil wurde der Einfluss verschiedener T Zell Subpopulationen auf den Verlauf der EAE, insbesondere während des zweiten Schubes von ZNS-infiltrierenden T Zellen, untersucht. Es zeigte sich, dass Th1 und Th2 Zellen das ZNS ineffizienter infiltrieren als Th17 Zellen und einen starken Einfluss auf die EAE-induzierende Population haben. Th1 und Th2 Zellen begünstigen den Krankheitsverlauf, indem sie mit Th17 Zellen konkurrieren, die EAE-induzierenden T Zellen verändern und lokal anti-inflammatorische Zytokine sekretieren. Im zweiten Teil wurde die ambivalente Rolle des neuronalen Adhesionsproteins ICAM-5 im Kontext der EAE näher untersucht. Es konnte bewiesen werden, dass membran-gebundenes ICAM-5 für T Zell-induzierte Neuroinflammation nicht essentiell ist. Jedoch zeigte die lösliche Form des Proteins, sICAM-5, immunregulatorische Eigenschaften, indem es die Stimulation von T Zellen durch antigenpräsentierenden Zellen blockiert. sICAM könnte demnach Teil eines endogenen neuronalen Schutzmechanismus vor neuroinflammatorischen Prozessen darstellen. Im dritten Teil wurde das neuroprotektive Potential der Inhibierung von Ionenkanälen an Axonen und Neuronen während der EAE untersucht. Die Anwendung des Antiepileptikums Lamotrigin führte zu einer Reduktion intraneuronaler Calcium-konzentrationen, welche als frühe Anzeichen neuronaler Schädigung zu verstehen sind. Interessanterweise wurde dieser Effekt ausschließlich an Neuronen und bei niedrigen Dosierungen beobachtet und zeigt, dass Blockierung von Ionenkanälen therapeutisch eingesetzt werden kann. Zusammenfassend beschreibt diese Arbeit neue Erkenntnisse über die Mechanismen T Zell-induzierter Neuroinflammation, beginnend mit dem Einfluss verschiedener T Zell Populationen, über neuroprotektive neuronale Schutzantworten, bis hin zu Behandlungsmöglichleiten von sekundären neurodegenerativen Prozessen.
DDC:	570 Biowissenschaften 570 Life sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 04 Medizin
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-1367
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-diss-1000016495
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent:	100 Blätter
Appears in collections:	JGU-Publikationen