Generation and evaluation of universal influenza vaccine candidates
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Abstract
Trotz Grippeimpfung sterben jährlich 250.000 bis 500.000 Menschen weltweit an den Folgen saisonaler Influenzaepidemien. Der saisonale Influenza-Impfstoff richtet sich hauptsächlich gegen die immundominante, aber auch hochvariable Kopfregion des Oberflächenproteins Hämagglutinin (HA), was den Impfstoff stark stamm-spezifisch macht und bei Auftreten einer Driftvariante eine Anpassung des jeweiligen Impfstamms erfordert. Ein „universeller“ Influenza-Impfstoff würde eine langfristige Grundimmunität gegen alle saisonalen und pandemischen Stämme induzieren und dadurch eine jährliche Anpassung und Auffrischung ersetzen. In dieser Arbeit wurden zwei komplementäre Ansätze zur Entwicklung eines solchen Impfstoffes untersucht, einer basierend auf dem höher konservierten Oberflächenprotein Neuraminidase (NA) und ein weiterer, gerichtet gegen die ebenfalls konservierte Stammregion des HA.
Vesikuläre Stomatitis-Viren (VSV) wurden verwendet, um eine Reihe an NA Proteinen prototypischer saisonaler und pandemischer H1N1 Stämme, sowie humaner H5N1 und H7N9 Isolate zu exprimieren. Immunisierung von Mäusen und Frettchen führte zu humoralen und zellulären Immunantworten und vermittelte einen Schutz vor Infektion mit dem homologen Virus, der vergleichbar mit der durch das HA Protein desselben Stammes induzierten Immunität war. Der Schutz gegen heterologe Infektion innerhalb der N1 Proteine korrelierte mit dem Level an kreuzreaktiven, die NA hemmenden Antikörpern. Die Bedeutung dieser funktionellen Antikörper im Zusammenhang mit der Kreuzprotektivität konnte durch einen passiven Serumtransfer in Mäusen bestätigt werden. Des Weiteren wurden Mäuse mit inaktivierten Influenza-Impftstoffen (IIV) und Adeno-assoziierten Virus (AAV)-basierten Vektoren immunisiert, welche entweder ein Wildtyp HA Protein oder chimäre HA Proteine mit identischer Stammregion, aber irrelevanten divergenten Kopf-Domänen, exprimierten. Durch die von AAV-basierten Impfstoffkandidaten induzierten Antikörperantworten konnten die Mäuse vor heterologer Infektion geschützt werden. In dieser Arbeit wurden darauf aufbauend Frettchen mit den entsprechenden AAV Impfstoffkandidaten immunisiert und wir konnten bestätigen, dass alle Kandidaten eine Antikörperantwort, jedoch keine nachweisbare zelluläre Immunantwort induzierten. Entsprechend des vorherigen Experiments korrelierten auch hier die nachgewiesenen Antikörperantworten mit dem Schutz gegen eine Influenza-Infektion, so dass AAV-HA als vielversprechende Influenza Impfstoffplattform angesehen werden kann. Diese Ergebnisse zeigen, dass beide getesteten Antigene eine breite und multifunktionale Antikörperantwort induzieren, welche mit dem Schutz vor einer Infektion korreliert und damit eine vielversprechende Basis für die Entwicklung eines breit schützenden Influenza-Impfstoffs darstellen.