Please use this identifier to cite or link to this item: http://doi.org/10.25358/openscience-1153
Authors: Sinnes, Jean-Philippe
Title: Synthese und radiochemische Evaluierung von Chelatoren für milde Markierungen mit 68Ga, 44Sc und 177Lu sowie in vitro- und in vivo-Evaluierung von deren TOC- und PSMA-Derivaten
Online publication date: 20-Sep-2018
Year of first publication: 2018
Language: german
Abstract: Im ersten Hauptabschnitt wurden Derivate des neuen 68Ga-Chelators DATA5m, das DATA5m-TOC und DATA5m-PSMA, in in vitro-Studien als auch in vivo-Tier- und Humanstudien bezüglich ihrer Affinität zu den korrespondierenden Rezeptoren und ihr Potenzial in der molekularen Bildgebung untersucht. Das [natGa]Ga-DATA5m-TOC mit dem Somatostatin-Analogon [DPhe1][Tyr3]-Octreotid (TOC) konnte an HEK293-Zellmembranen eine zum etablierten [natGa]Ga-DOTA-TOC vergleichbare Affinität zum humanen Somatostatin-Rezeptor 2 (hsst2) aufweisen. Erste präklinische in vivo-Tierstudien mit [68Ga]Ga-DATA5m-TOC in tumortragenden Mäusen zeigten eine spezifische Anreicherung im Tumorgewebe vergleichbar zum [68Ga]Ga-DOTA-TOC. Diese Ergebnisse konnten in einem 46-Jährigen Patienten mit differenzierbarem neuroendokrinen Tumor (NET) im Pankreas bestätigt werden, wobei das [68Ga]Ga-DATA5m-TOC eine geringere Aufnahme im Tumor zeigte (SUV([68Ga]Ga-DATA-TOC) = 46,9 vs. SUV([68Ga]Ga-DOTA-TOC) = 71,1). Durch eine geringere Aufnahme in die Leber konnte dort dennoch mit dem [68Ga]Ga-DATA5m-TOC ein besserer Kontrast erhalten werden. Diese Ergebnisse konnten später in einer 19 Patienten umfassenden Studie bestätigt werden. [68Ga]Ga-DATA5m-PSMA zeigte vergleichbar gute Markierungseigenschaften wie das DATA5m-TOC und eine ebenfalls hohe Stabilität. Anschließende in vitro Studien des [nat/68Ga]Ga-DATA5m-PSMA zur Bindungsaffinität und Internalisierung auf PSMA-positiven LNCaP-Zellen zeigten eine nanomolare Bindungsaffinität, allerdings eine vergleichbare Internalisierung. Der zweite Hauptabschnitt befasst sich mit dem AAZTA5-Chelator und seinen TOC- und PSMA-Derivaten, welche mit AAZTA5 als theranostischem Chelator mit diagnostischen (68Ga und 44Sc) als auch therapeutisch genutzten Radionukliden (117Lu) evaluiert wurden. AAZTA5, AAZTA5-TOC und AAZTA5-PSMA konnten mit allen drei Radiometallen quantitative Ausbeuten von >99 % bei Raumtemperatur in weniger als 5 Minuten erreichen. Dabei konnten für alle Nuklide und Derivate geringe Vorläufermengen verwendet werden. Weiterhin zeigten die Markierungen, dass auch bei höheren pH-Werten nahe dem physiologischen pH immer noch eine schnelle und quantitative Komplexierung aller drei Nuklide mit allen Derivaten möglich war. Besonders die 44Sc-Komplexe aller Derivate stellten sich als sehr stabil über 24 Stunden heraus. Die 177Lu-Komplexe waren über 24 Stunden stabil, aber nach mehreren Tagen kam es zu einer leichten Degradierung der 177Lu-Komplexe. Der 68Ga-Komplex des AAZTA5 war, wie aus der Literatur zu erwarten, nicht vollständig stabil über die gewünschten 2-3 Stunden. Bei den 68Ga-Komplexen der Derivate des AAZTA5 (AAZTA5 TOC und AAZTA5-PSMA) konnte hingegen eine hohe bis vollständige Stabilität über 2 3 Stunden gefunden werden. Weiterführende in vitro-Studien zur Bindungsaffinität und Internalisierung des [nat/68Ga]Ga-, [nat/44Sc]Sc- und [nat/177Lu]Lu-AAZTA5-PSMA zeigten eine Bindungsaffinität im niedrig nanomolaren Bereich, wobei das [nat/68Ga]Ga-AAZTA5-PSMA die höchste Affinität mit 8,69 ± 0,95 nM vergleichbar zum [natGa]Ga-PSMA-617 mit 6,4 ± 1,02 nM aufwies. Allgemein konnte für die AAZTA5-PSMA-Komplexe eine sehr hohe Internalisierung vergleichbar zu den korrespondierenden PSMA-617-Komplexen festgestellt werden. In ersten in vivo Tierstudien in Mäusen konnte das [44Sc]Sc-AAZTA5-PSMA einen aus LNCaP-Zellen gebildeten Tumor gut visualisieren. Abschließend konnten auch AAZTA5-Varianten zur milden Kopplung mit 177Lu evaluiert werden und erfolgreich an den Antikörper mAk gekoppelt werden. In den ersten beiden Unterprojekten wurde die Möglichkeit zum Einsatz des [44Sc]Sc-PSMA-617 für die Dosimetrie zur PRRT untersucht. Es konnte anhand von 5 Patienten durch einen Vergleich der Dosimetrie von [44Sc]Sc-PSMA-617 und [68Ga]Ga-PSMA-617 gezeigt werden, dass [44Sc]Sc-PSMA-617 gut geeignet ist und größere Studien mit mehr Patienten nötig sind. Das dritte Unterprojekt befasst sich mit dem 44Ti/44Sc-Generator. Nach Auftreten eines 44Ti Durchbruchs konnte > 90 % der 44Ti Aktivität auf eine neue Säule transferiert und damit der Durchbruch normalisiert werden. Im vierten Unterprojekt werden die Ergebnisse von zwei Kooperationen zum Thema in vivo Click vorgestellt. Erste in vivo-Click-Tierversuche mit dem [68Ga]Ga-DATA5m-PEG11-Tz konnten einen Bauchspeicheldrüsentumor nach Vorabinjektion des Antikörpers 5B1-TCO erfolgreich darstellen. Weiterhin konnte in einer proof-of-concept-Studie das in vivo-Click-Prinzip mit einem Bisphosphonat-Modell bestätigt werden. In einem fünften Unterprojekt wurden die Markierungseigenschaften von DATA5m und zwei Abwandlungen, dem DATA5dm und DADAA4m, mit [18F]AlF2+ untersucht. Der erhaltene [18F]AlF2+ DATA5m-Komplex erwies sich als nicht stabil und die neuen Chelatoren DATA5dm und DADAA4m konnten keine Umsetzung mit dem [18F]AlF2+ zeigen. Im letzten Unterprojekt wurden weiterführende Tierversuche mit [225Ac]Ac-DOTAZOL aufbauend auf den Daten von Pfannkuchen et al. durchgeführt. Durch Erhöhung der Vorläufermenge oder DTPA-Zusatz konnte der im Präperat vorhandene Anteil unkomplexierten 225Ac auf 0 reduziert werden. Durch Zusatz von DTPA zur Injektion wurde dieser Anteil in den [225Ac]Ac-DTPA-Komplex überführt, welcher schnell renal ausgeschieden wird. Beide Effekte verringern die 225Ac-Aufnahme in die Leber. Parallel dazu konnte eine erhöhte Knochenaufnahme bei Koinjektion von DTPA festgestellt werden. Abschließend konnten Erkenntnisse über den in vivo-Verbleib der Tochternuklide des 225Ac, dem 221Fr und 213Bi, getroffen werden und errechnet werden, dass etwa 17% der Aktivität der Tochternuklide nicht am Knochen verbleibt.
Kein Englische Abstract vorhanden, da nach Prüfungsordnung des Fachbereichs 09 nicht benötigt.
DDC: 540 Chemie
540 Chemistry and allied sciences
Institution: Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department: FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place: Mainz
ROR: https://ror.org/023b0x485
DOI: http://doi.org/10.25358/openscience-1153
URN: urn:nbn:de:hebis:77-diss-1000023059
Version: Original work
Publication type: Dissertation
License: In Copyright
Information on rights of use: https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Extent: 256 Seiten
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