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Authors: Piel, Markus
Title: Synthese, n.c.a. 18F-Markierung und Evaluierung von Antagonisten der Strychnin-unempfindlichen-Glycinbindungsstelle auf Basis der 4- Amino-5,7-Dichlor-1,2,3,4-Tetrahydro-Chinolin-2-Carbonsäure
Online publication date: 1-Jan-2001
Language: german
Abstract: ZUSAMMENFASSUNGDer glutamaterge N-Methyl-D-aspartat-Rezeptor (NMDA) ist ein wichtiger ionotroper Rezeptor, der die exzitatorische synaptische Transmission im zentralen Nervensystem von Säugetieren vermittelt. Der NMDA-Rezeptor nimmt unter den Glutamatrezeptoren dabei eine Sonderstellung ein, da er mit einer Reihe von neurodegenerativen Erkrankungen wie dem Morbus Parkinson, dem Morbus Huntington, dem Morbus Alzheimer, der Schizophrenie und der Epilepsie in Zusammenhang gebracht wird. Daher besteht ein großes Interesse an der Entwicklung geeigneter 18F-markierter NMDA-Rezeptorliganden zur nicht-invasiven Visualisierung des NMDA-Rezeptorkomplexes mittels der Positronenemissionstomographie.Die 19F-Analoga ADTC1, tADTC1 und tADTC3 - 5 und das nicht-fluorierte 12C-Analogon tADTC2 wurden synthetisiert und ihre in-vitro Affinität und Lipophilie bestimmt. Mit Ausnahme von ADTC1 und tADTC5 die mikromolare Affinitäten besitzen, haben die Liganden in [H-3]MDL-105,519 Rezeptorbindungsassays niedrige nanomolare Affinitäten für die Glycinbindungsstelle. Die Lipophilie der Verbindungen wurde mit drei verschiedenen Verfahren untersucht und ergab logD7,4-Werte von ungefähr 1 für cADTC1 und tADTC1 4, während tADTC5 mit einem logD7,4 von 1,15 eine sehr niedrige Lipophilie aufwies. Die Radiosynthesen der 18F-Liganden wurden hinsichtlich der Umsetzung der Markierungsvorläufer mit 2-[F-18]Fluorethyltosylat oder [F-18]Fluorid untersucht und optimiert. Die höchsten radiochemischen Ausbeuten von ungefähr 90% wurden, unter Verwendung von NaOH als Hilfsbase, bei der 18F-Fluorethylierung von t[F-18]ADTC4 und t[F-18]ADTC5 mit 2-[F-18]Fluorethyltosylat erzielt.
ABSTRACTThe glutamergic N-methyl-D-aspartete (NMDA) receptor is a major ionotropic receptor type which mediates excitatory synaptic transmission in the mammalian central nervous system. It seems likely that the NMDA receptor is involved in a huge number of neurodegenerative disorders, such as Parkinson s disease, Alzheimer s disease and schizophrenia. Thus, there has been a great interest in the development of 18F-labelled NMDA receptor ligands for imaging the NMDA receptor complex by positron emission tomography.The 19F-analogues cADTC1, tADTC1 and tADTC3 - 5 and the non-fluorinated 12C-analogue tADTC2 were synthesized and their in vitro binding affinity and lipophilicity were determined. With the exception of cADTC1 and tADTC5, which have micromolar affinities, the ligands exhibit low nanomolar affinities for the glycine binding site in [H-3]MDL-105,519 assays. The lipophilicity was determined using three different methods and gave logD7,4 values of about 1 for cADTC1 and tADTC1 4, whilst tADTC5 showed a low lipophilicity of logD7,4 = -1.15.The radio synthesis of the 18F-ligands were examined and optimised by labelling the precursors with 2-[F-18]fluoroethyl tosylate or [F-18]fluoride. The highest radiochemical yields of about 90% were achieved by labelling the precursors of t[F-18]ADTC4 and t[F-18]ADTC5 using 2-[F-18]fluoroethyl tosylate and NaOH as base.
DDC: 540 Chemie
540 Chemistry and allied sciences
Institution: Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department: FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place: Mainz
DOI: http://doi.org/10.25358/openscience-1150
URN: urn:nbn:de:hebis:77-1981
Version: Original work
Publication type: Dissertation
License: in Copyright
Information on rights of use: https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
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