Der Einfluss des GLP-1-Analogons Liraglutid auf die vaskuläre Funktion und Inflammation in polymikrobieller Sepsis
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Nach wie vor stellt die Sepsis ein ernst zu nehmendes Krankheitsbild dar, welches ungeachtet der medizinischen Fortschritte der letzten Jahrzehnte mit einer hohen Mortalität einhergeht. Häufig Infekt-assoziiert, besteht die Sepsis aus einer initialen hyper- und nachfolgender hypoinflammatorischen Phase, welche in einem oder mehreren Organsystemen eine Dysfunktion bis hin zu irreparablen Schäden bedingt. In der Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 sind GLP-1-Analoga mittlerweile fest vertreten. Neben ihrer glucosesenkenden Wirkung bei gleichzeitig niedrigem Risiko für Hypoglykämien trugen insbesondere die positiven Auswirkungen auf das Herz-Kreislaufsystem zu einer steigenden Popularität bei. In vorausgegangenen Studien hatten Steven et al. bereits den Einfluss einer GLP1r-basierenden Therapie auf die ATII-induzierte arterielle Hypertonie und die LPS-induzierte Sepsis mittels Liraglutid und Linagliptin untersucht. Hierbei hatten sich in den behandelten septischen Mäusen eine verbesserte Überlebensrate mit Reduktion der endothelialen Dysfunktion, des oxidativen Stresses, sowie eine verminderte mikrovaskuläre Thrombenbildung in LPS-injizierten Mäusen gezeigt. Ziel dieser Arbeit war es zu überprüfen, ob sich eine Verbesserung der kardiovaskulären insbesondere der endothelialen Funktion unter Therapie mit Liraglutid auch in einem klinisch relevanterem Sepsis-Modell belegen lässt. Hierzu wurde eine Sepsis mittels CLP induziert. Diese führte in den Tieren zur Entstehung einer polymikrobiellen Sepsis mit überschießender Immunantwort. Als Zeichen eines Inflammationsgeschehens ließ sich in den Mäusen der CLP-Gruppe die Entstehung einer Leukozytopenie bei gleichzeitig erhöhter Körpertemperatur und vermehrter Expression proinflammatorischer Zytokine wie IL-6, TNFα sowie der iNOS feststellen. Auf vaskulärer und kardialer Ebene sowie im Vollblut zeigte sich eine vermehrte Entstehung von oxidativem Stress. Das Zusammenspiel dieser Faktoren wiederum begünstigte die Entstehung einer endothelialen Dysfunktion. Damit gleichen die Vorgänge denen, welche in der Entstehung vieler kardiovaskulärer Erkrankungen eine maßgebliche Rolle spielen. Unter Behandlung mit Liraglutid wurde eine Vielzahl der zuvor beobachteten Veränderungen positiv beeinflusst bei gleichzeitig verbesserter endothelialen Funktion. Dies zeigte sich insbesondere an einer Reduktion von Superoxid, Peroxynitrit sowie der Gesamtmenge an ROS und RONS und somit des oxidativen Stresses. Die Veränderungen konnten in der Aorta selbst, aber auch im Herzgewebe sowie im Plasma registriert werden. Für die vaskulären Inflammationsmarker wie IL-6, TNFα, ICAM-1 und iNOS ließ sich unter der Behandlung mit Liraglutid eine verminderte Expression in der qRT-PCR belegen. Eine reduzierte iNOS-Expression trägt mit zu der vorab genannten Reduktion des oxidativen Stresses bei. Dadurch konnte eine Normalisierung der endothelialen Funktion erlangt werden, die sich unter anderem in einer verbesserten endothelabhängigen Vasorelaxation widerspiegelte. Sowohl Körpergewicht als auch Blutzuckerspiegel blieben in den mit Liraglutid behandelten Mäusen unbeeinflusst, sodass die beobachteten Veränderungen als unabhängig von den glucosesenkenden Effekten der GLP-1-Analoga betrachtet werden können. Damit bestätigen die im Rahmen dieser Arbeit erbrachten Ergebnisse die bisherigen Erkenntnisse einer positiven Beeinflussung insbesondere der vaskulären Funktion, des oxidativen Stresses sowie der vaskulären Inflammation durch das GLP-1-Analogon Liraglutid im Rahmen einer Sepsis.
Die Ergebnisse stellen somit einen Beitrag in der Entwicklung neuer bzw. adjuvanter Therapiemöglichkeiten einer Sepsis dar. Zusätzlich zu den bereits etablierten Therapiemaßnahmen wie Antibiotikagabe, Herz-Kreislaufstabilisation und ggf. weiteren Maßnahmen zur passageren Überbrückung der dysfunktionalen Organeinheiten könnte der Einsatz von GLP-1-Analoga zu einer Reduktion des Inflammationsgeschehens, des oxidativen Stresses und der endothelialen Dysfunktion mit verbessertem Outcome beitragen. Ob sich diese Erkenntnisse tatsächlich in der Praxis bestätigen werden und somit eine Reduktion der Mortalität bei septischen Patienten – sowohl auf kurze, als auch auf lange Sicht – erreicht werden kann, lässt sich zum aktuellen Zeitpunkt noch nicht feststellen und bleibt daher Gegenstand zukünftiger Forschungen.