Versuche zur Totalsynthese von Strychnin : Totalsynthese phenolischer Naturstoffe aus Orchideengewächsen

Abstract

Die vorliegende Dissertationsarbeit befasst sich mit der Totalsynthese des Alkaloids Strychnin ((–)-8) sowie der Totalsynthese der phenolischen Naturstoffe Bletistrin G (135), Isoarundinin I (115), Bleochrin F (148), Blestanol K (149) und Pleionol (150), welche bislang hauptsächlich aus Orchideengewächsen isoliert wurden. Der erste Teil der Arbeit beschäftigt sich mit dem Versuch zur asymmetrischen Totalsynthese von Strychnin ((–)-8). In diesem Zusammenhang wurde eine Schlüsselreaktion nach dem Vorbild von Kuehne et al. entwickelt, die unter Einsatz einer Tryptophan- sowie präfunktionalisierten Aldehydkomponente ((–)-211b und 212c) in einem Schritt und mit vollständiger Diastereoselektivität das für die Strychnos-Alkaloide, synthetisch gesehen, kritische ABCE-Ringsystem aufbaut. Während für die benötigte Tryptophankomponente (–)-211b eine frühe photoredoxkatalysierte 2-Indolyl-Cyanomethylierung im Mittelpunkt stand, war für die Synthese der α,β,γ,δ-ungesättigten Aldehydkomponente 212c eine zentrale Heck-Reaktion mit Acrolein von Bedeutung. Der ABCE-Tetrazyklus (–)-213b ging mit einer ausgezeichneten Enantiomerenreinheit (ee > 99%) aus dem Schlüsselschritt hervor und ermöglichte die Konstruktion des D-Ringes in wenigen Reaktionsschritten. Da im Rahmen dieser Arbeit kein geeignetes Protokoll für die Decarboxylierung des tertiären α-Carboxylamins 292 gefunden wurde, konnte die Totalsynthese von Strychnin ((–)-8) nicht erfolgreich abgeschlossen werden. Der zweite Teil dieser Dissertationsarbeit beschäftigt sich mit den ersten Totalsynthesen der phenolischen Naturstoffe Bletistrin G (135), Isoarundinin I (115), Bleochrin F (148), Blesta- nol K (149) und Pleionol (150). Um diese bislang kaum erforschten Naturstoffe für intensive biologische Untersuchungen bereitzustellen, wurde im Rahmen der Promotionsarbeit erst- mals ein totalsynthetischer Zugang zu den Naturstoffen 135, 115 und 148–150 erarbeitet und dabei, entsprechend dem Konzept der Xylochemie, nur Synthesebausteine mit nachhaltiger Ursprungsquelle verwendet. Biologische Untersuchungen zeigten, dass Bletistrin G (135), Isoarundinin I (115), Bleochrin F (148), Blestanol K (149) und Pleionol (150) moderate bis sehr gute zytotoxische Aktivitäten gegen (multiresistente) Leukämiezellen aufweisen (tumorselektiv). Diese könnten zukünftig daher durchaus als potentielle Leitstrukturen bei der Etwicklung neuartiger Zytostatika in der Krebsforschung eingesetzt werden.

The present thesis mainly focuses on the total synthesis of the alkaloid strychnine ((–)-8) and the total synthesis of the phenolic natural products bletistrin G (135), isoarundinin I (115), bleochrin F (148), blestanol K (149) and pleionol (150), which have been isolated primarily from plants belonging to the Orchidaceae-family. The first part of this work describes the attempt to synthesize strychnine ((–)-8) in an asymmetric fashion. In this regard, a key reaction based on the model of Kuehne’s total synthesis of strychnine ((–)-8) was developed, which is capable of constructing the synthetic critically seen ABCE ringsystem of the strychnos alkaloids. This transformation proceeded with full diastereoselectivity by employing a tryptophane component and a pre-functionalized aldehyde component ((–)-211b and 212c). For the synthesis of the tryptophane component an early-step 2-indolyl-cyanomethylation was the main object of investigation, whereas a core Heck reaction and a Chan alkyne reduction were of vital importance for the construction of the aldehyde building block. From the key reaction, the ABCE-tetracycle (–)-213b was obtained in high optical purity (ee > 99%) and allowed for the construction of the D-ring of strychnine ((–)-8) in few steps. Since no suitable protocol for the the decarboxylation of the tertiary α-carboxylamine 292 could be developed, it was not possible to complete the total synthesis of strychnine ((–)-8) in the present work. The second part of this work focuses on the first total syntheses of the orchidaceous phe- nolic natural products bletistrin G (135), isoarundinin I (115), bleochrin F (148), blestanol K (149) and pleionol (150). To make these scarcely investigated natural products available for intensive biological analyses, the first total synthetic access to the natural products 135, 115 and 148–150 has been developed and, according to the principle of xylochemistry, only building blocks with sustainable origin have been used. Biological analyses showed that bletistrin G (135), isoarundinin I (115), bleochrin F (148), blestanol K (149) and pleionol (150) showed moderate to strong cytotoxic activity against (multi-drug resistant) leukemia cells and could therefore be utilized as useful lead structures in the future development of chemotherapeutic agents.