Charakterisierung von inflammatorischen und infektiologischen Biomarkern von Kindern mit zystischer Fibrose unter neu begonnener CFTR-Modulator (Lumacaftor/ Ivacaftor) Therapie
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Ziel: Die vorliegende Arbeit hatte zum Ziel, die Veränderungen der pulmonalen, intestinalen und systemischen Inflammationsparameter, der bakteriellen Besiedelung und die Veränderungen der Lebensqualität von Patienten über 2 Jahre nach Beginn der Therapie mit dem CFTR-Modulator Lumacaftor/Ivacaftor aufzuzeigen.
Methoden: 7 Patienten im Alter von 6-12 Jahren wurden in die prospektive longitudinale Studie der CFTR-Modulatoren-Therapie (Lumacaftor/Ivacaftor) eingeschlossen. Während der ersten beiden Jahre der Medikamenteneinnahme wurden alle 3 Monate Stuhl-, Urin-, Blut-, Sputum- Proben und Rachenabstriche gewonnen und Fragebögen zur Lebensqualität und Symptomen beantwortet. Das prozessierte Sputum wurde mittels Cytometric-Bead-Arrays auf verschiedene Inflammationsparameter (TNF-α, IL-1β, IL-6 und IL-8) und mittels ELISA die Konzentration der neutrophilen Elastase untersucht. In Urinproben wurde durch ein ELISA die Konzentration des Cathepsin bestimmt. Inflammationsparameter aus Blutproben (IgG, Leukozyten, CRP) und Stuhlproben (Calprotectin) wurden durch das Zentrallabor der Universitätsmedizin Mainz er-hoben. Der Einfluss der Therapie auf die Lebergesundheit wurde mittels Bestimmung der GOT, GPT und AP im Plasma untersucht. Eine mikrobiologische Untersuchung von Sputumproben und Rachenabstrichen wurde durchgeführt. Des Weiteren wurde die Lungenfunktion der Pro-banden mit Hilfe von FEV1, LCI und FRC im Verlauf überprüft.
Ergebnis: Während des Untersuchungszeitraums kam es zur signifikanten Abnahme von IgG (Visit 1 Median 11,8 g/l auf Visit 9 Median 9,6g/l; p<0,01) und der Leukozyten-Anzahl im Blut (Visit 1 Median 9,9/nl auf Visit 9 Median 0,2/nl; p= 0,014). Für beide Parameter lässt sich ein starker Effekt nach Cohens´f bestimmen. Außerdem kommt es zur signifikanten Abnahme der GOT (Visit 1 Median: 32U/l auf Visit 9 Median: 25,5U/l; p=0,014) und GPT (Visit 1 Me-dian: 28 U/l auf Visit 9 Median: 16,5 U/l; p=0,011). Im Stuhl konnte eine Abnahme von Cal-protectin nachgewiesen werden (Visit 1 Median 215μg/g auf Visit 9 Median 93μg/g). Auch die Cathepsin B Konzentration im Urin verminderte sich (Visit 1 Median 1,1 ng/ml auf Visit 5 Median 0,8 ng/ml). Besonders entscheidend war die Analyse der Sputumproben. 74% der Pa-tienten konnten induziertes Sputum expektorieren. Dabei unterschieden sich in 44% die bakte-rielle Besiedelung der Proben im Vergleich mit dem Rachenabstrich. Bei Messungen der neutrophilen Elastase, TNF-α, IL-1β, IL-6 und IL-8 ergaben sich kaum Veränderungen. Es kann gezeigt werden, dass das Medikament Lumacaftor/Ivacaftor zwar systemisch stark Entzün-dungsparameter verringert und sich positiv auf die Lebergesundheit auswirkt, die Inflammation der Lunge anhand der gemessenen Parameter aber nur wenig verändert wird.
Fazit: Auch wenn die Wirkstoffkombination aus Lumacaftor und Ivacaftor keine vollständige Korrektur des mutierten CFTR-Proteins ermöglicht, so ist trotzdem eine starke Auswirkung auf die Verzögerung der Krankheitsprogression nachweisbar. Es wurden keine ausgeprägten Ne-benwirkungen festgestellt. Die Begleitsymptome der Erkrankung wurden vermindert. Eine Stabilisierung des Gesundheitszustands junger CF-Patienten kann durch das Medikament erreicht werden. Die Etablierung von Physiotherapie zur Produktion von induziertem Sputum ist zu empfehlen, da womöglich genauere mikrobiologische Aussagen gewonnen werden können.