The effect of aged gut microbiota transfer in Alzheimer's disease
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Die Alzheimer-Krankheit ist weltweit eine der häufigsten Formen von Demenz bei älteren Menschen, wobei zwischen genetischer (familiärer) und umweltbedingter (sporadischer) Form unterschieden wird. Obwohl enorme Anstrengungen unternommen wurden, gibt es derzeit keine endgültige Heilung für diese progredierende Krankheit, abgesehen von einigen medizinischen Behandlungen, die die Symptome vorübergehend lindern können. Die Ätiologie der sporadischen Form der Alzheimer-Krankheit ist komplex, da mehrere Faktoren eine Rolle spielen und die zugrunde liegenden Ursachen nicht vollständig verstanden oder identifiziert sind. In den letzten zehn Jahren hat sich die Rolle der Darmmikrobiota im Zusammenhang mit neurodegenerativen Erkrankungen (z. B. Morbus Parkinson und M. Alzheimer) herauskristallisiert, da sie über die Darm-Hirn-Achse die Gehirnfunktion und das Verhalten des Wirts regulieren kann. Daher wurden mehrere Studien an keimfreien Mäusen oder an Mäusen, die Antibiotika oder Probiotika erhielten, durchgeführt. Unter den auf der Mikrobiota basierenden therapeutischen Ansätzen wird die Transplantation der fäkalen Mikrobiota als mögliche therapeutische Option für die Alzheimer-Krankheit angesehen. Darüber hinaus ist das Altern der Hauptrisikofaktor für die Alzheimer-Krankheit und eine interessante Frage, die im Zusammenhang mit der Darmmikrobiota zu untersuchen ist.
In dieser Arbeit wurden mit Antibiotika vorbehandelte transgene 5XFAD-Mäuse (Modell für die Alzheimer-Krankheit) akut mit fäkaler Lösung behandelt, die aus Zäkummaterial von altersgleichen (1 Monat) oder mittelalten (1 Jahr) Wildtyp-Mäusen gewonnen wurde. Anschließend wurden physiologische Parameter (z. B. Körpertemperatur), Darmmorphologie, Verhalten sowie Alzheimer- und altersbedingte Merkmale (z. B. Amyloidablagerungen und LBP) untersucht. Die kultivierbaren fäkalen Keime der Enterobacteriaceae- und Lactobacillaceae-Familien wurden als Referenzbakterien verwendet, da sie eine wichtige gegensätzliche Rolle für die Homöostase des Wirts spielen. Zunächst wurden bei mittelalten ("alten", 1 Jahr) Spendern im Vergleich zu "jungen" (1 Monat alten) Wildtypspendern höhere Konzentrationen von Enterobacteriaceae und Lactobacillaceae festgestellt. Die chronische Verabreichung von Antibiotika konnte die Ausgangswerte für Enterobacteriaceae und Lactobacillaceae im Darm sowohl der Mütter der Empfängertiere als auch der 5XFAD-Nachkommen (Empfänger) reduzieren. Anschließend wurden die Enterobacteriaceae- und Lactobacillaceae-Konzentrationen in den 5XFAD-Empfängermäusen 1 und 6 Wochen nach der Verabreichung der Fäkalienlösung von Wildtyp-Spendern untersucht. Interessanterweise wurden zu beiden Zeitpunkten signifikant höhere Lactobacillaceae-Konzentrationen festgestellt, was darauf hindeutet, dass ein einmaliger, akuter Transfer von Zäkummaterial von älteren Spendern in der Lage war, zumindest teilweise einen gealterten Phänotyp bei den Empfängertieren zu etablieren. Als weitere Analyse bestätigte die qPCR eine verringerte Menge an Firmicutes sowohl bei den älteren Spendern als auch bei den mit Zäkuminhalt von alten Spendern behandelten 5XFAD-Mäusen.
Verhaltenstests, mit denen Gedächtnisverluste sowie Angst- und Depressionsähnliche Verhaltensweisen, die mit der AD-Pathologie in Verbindung gebracht werden, beurteilt werden (d. h. Nesting-Test, Radialarm-Wasserlabyrinth, T-Labyrinth und Neophobie-Test), zeigten keine Unterschiede aufgrund der erhaltenen Behandlungen, was auf das vergleichsweise junge Alter der Empfängertiere zurückzuführen sein könnte. Einige der untersuchten Duodenalstrukturen (d.h. Zottenlänge, Submukosa- und Muskeldicke), von denen bekannt ist, dass sie eine entscheidende Funktion bei den Absorptions- und Stoffwechselprozessen ausüben, wiesen bei 5XFAD-Mäusen, die Zäkuminhalt von alten Spendern erhielten, eine deutlich veränderte Morphologie auf. Zu den physiologischen Merkmalen, die mit dem Alterungsprozess in Verbindung gebracht werden, gehört eine niedrigere Körpertemperatur bei den Empfängern von altem Spendermaterial. Dies und ein erhöhter Spiegel des Lipopolysaccharid-Bindungsproteins im Serum (LBP), eines Entzündungsproteins, das mit der Darmpermeabilität bei Erwachsenen und der Darmmikrobiota in Verbindung gebracht wird, deutet auf eine mögliche Übertragung von altersbedingten Merkmalen bei den Empfängermäusen hin. Darüber hinaus zeigten Analysen einiger mit der Alzheimer-Krankheit assoziierter Hirnregionen (z. B. präfrontaler Kortex und Gyrus dentatus) eine höhere Plaque-Belastung bei 5XFAD-Mäusen nach dem Transfer von Material älterer Tiere, was auf eine Verschlimmerung der mit der Transplantation verbundenen Pathologie schließen lässt.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass gesunde Wildtypspender in der Lage waren, einige mit der Alterung verbundene Merkmale in einem Mausmodell für die Alzheimer-Krankheit zu übertragen und letztlich die frühen pathologischen Merkmale negativ zu beeinflussen.
Frühere Berichte haben gezeigt, dass die Gefahr besteht, dass Pathologien, die mit der Darmmikrobiota in Verbindung stehen, wie Diabetes oder Fettleibigkeit, auf die Empfängermäuse übertragen werden. Unter den Umweltfaktoren, von denen bekannt ist, dass sie die Pathogenese der sporadischen Alzheimer-Krankheit beeinflussen, wurde in einer Vielzahl von Tier- und Humanstudien eine wiederholte Belastung durch Stress festgestellt. In dieser Arbeit wurde die Rolle von Stress in Bezug auf die Aktivierung der enterischen Neuronen bei Tamoxifen-induzierten Arc-sfGFP-Mäusen (im Alter von 4 Wochen) untersucht, die einem chronischen Stressparadigma der sozialen Niederlage ausgesetzt waren. Interessanterweise zeigten die Mäuse, die dem Stressparadigma ausgesetzt waren, eine signifikant höhere Anzahl GFP-positiver Neuronen im myenterischen Plexus des Ileums im Vergleich zu Kontrollmäusen, die keinem Stress durch chronische soziale Niederlage ausgesetzt waren. Weitere Studien sind erforderlich, um die Mechanismen zu erforschen, die dem Zusammenhang zwischen Stressereignissen und der Aktivierung der enteralen Neuronen zugrunde liegen, und um herauszufinden, ob das Mikrobiom in diesem Paradigma eine aktive Rolle spielt oder durch den Stress ebenfalls maßgeblich beeinflusst wird.