Synthese von 6,11-Methylen-Lipoxin-B4-Analoga : Entwicklung einer konvergenten Syntheseroute

Abstract

Lipoxine stellen Lipidmediatoren zur Regulierung von Entzündungsprozessen im Organismus dar. Ihre anti-inflammatorischen und Resolutions-fördernde Wirkungen machen sie als potenzielles Therapeutikum chronischer Entzündungskrankheiten interessant. Aufgrund ihrer chemischen und metabolischen Instabilität wurde das pharmazeutische Potential jedoch bei Weitem nicht ausgeschöpft. In dieser Arbeit wurde eine Syntheseroute für Lipoxin B4-Analoga entwickelt, deren E,Z,E,E-konjugiertes Tetraen-System durch eine Methylenbrücke zwischen C6 und C11 stabilisiert wird und dadurch die Z/E-Isomerisierung der Δ8-Doppelbingung verhindert. C1-C12 Bausteine, welche sich von Cycloheptatrien (C6-C11+C21) ableiten, wurden mit C13-C20 Bausteinen in einer Horner-Wadsworth-Emmons-Olefinierung gekoppelt, um das vollständige Kohlenstoffgerüst aufzubauen. Die konvergente Synthesestrategie erlaubt einfache Variationen der C1-C5 sowie C14-C20 Kette, welche durch Kombination der einzelnen Synthesebausteine zu einer großen Vielfalt an 6,11-Methylen-LXB4-Analoga führen können. In der vorliegenden Arbeit wurden vier Synthesebausteine, zwei C1-C12 und zwei C13-C10 Bausteine, dargestellt. Hiervon ausgehend wurden zwei 6,11-Methylen-LXB4-Analoga vollständig aufgebaut und somit die Robustheit der entwickelten Syntheseroute bestätigt.