Untersuchungen zur Totalsynthese von Cripowellin

Abstract

Als Schlüsselschritt einer stereoselektiven Synthese von Cripowellin wurde die zwitterionische Aza-Claisen-Umlagerung untersucht. Diese stellt eine Auxiliar-kontrollierte [3,3]-sigmatrope Umlagerung dar, die nach Acylierung eines substituierten N-Allylpyrrolidins durch ein Keten bei Temperaturen um 0 °C abläuft. Sie soll zum gezielten Aufbau des entscheidenden Stereozentrums des Zielmoleküls die-nen. Hierbei wurden die Einflüsse des verwendeten Pyrrolidin-Auxiliars, der Struktur des Acylierungs-reagenzes (Carbonsäurefluorid) und des Substrats untersucht. Bei den Umlagerungsreaktionen wur-den relativ große Anteile an syn-konfigurierten Produkten isoliert, die auf das unerwartete Durchlau-fen wannenförmiger Übergangszustände hinweisen. Es konnte gezeigt werden, dass die Entstehung der syn-Produkte maßgeblich von der Struktur des Substrats anhängig ist. Auf Grundlage der Kristall-struktur eines Umlagerungsproduktes und durch Derivatisierungen konnten die absoluten Konfigu-rationen der Mehrzahl der Umlagerungsprodukte bestimmt werden. Die erhaltenen 4-Pentensäureamide konnten unter milden Bedingungen in 4-Iodmethyl-γ-lactone überführt werden. Ausgehend von diesen gelang eine für die Cripowellin-Synthese hoch wertvolle Oxiranyl-ε-lactamsynthese durch eine Reaktionskaskade aus nukleophiler Substitution durch ein primäres Amin, intramolekulare Lactambildung und Epoxidbildung durch Substitution von Iodid durch das frei wer-dende Alkoholat. Die im Rahmen dieser Arbeit erarbeitete Synthese ermöglicht somit die Darstellung wichtiger Vorstufen, die in Vorarbeiten durch die Epoxidierung von Vinyl-ε-Lactamen nur mit sehr niedrigen Ausbeuten erhalten werden konnten.

The zwitterionic Aza-Claisen rearrangement was investigated as the key step within a stereoselective synthesis towards cripowellin. This reaction represents an auxiliary controlled [3,3]-sigmatropic rear-rangement which occurs in consequence of the acylation of a substituted N-allylpyrrolidine via a ke-tene at temperatures around 0 °C. The reaction is applied to generate the crucial stereogenic center of the target molecule. The influences of the pyrrolidine auxiliary, the structure of the acylating rea-gent (acid fluoride), and the substrate were investigated. These rearrangement reactions yielded relatively high percentages of unexpected syn-configurated products, which show that boat-like transition-states are populated during the reaction. It could be demonstrated that the occurrence of syn-products mainly depends on the structure of the substrate. The absolute configurations of most rearrangement products could be determined with relation to an x-ray crystal structure and via the comparison of derivatives. 4-pentenic acid amides, obtained via Aza-Claisen reaction, were trans-formed into 4-iodomethyl-γ-lactones, which could be used as starting material for a highly interest-ing oxiranyl-ε-lactam synthesis. This transformation proceeds as a cascade involving nucleophilic substitution by a primary amine, intramolecular lactam formation, and epoxidation via substitution of iodide by the released alkoxide. This synthesis gains access to important precursors, which could not be obtained by epoxidation of vinyl-ε-lactams in previous studies.