Application of small angle X-ray scattering for the characterization and quality control of lipid mRNA delivery systems
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mRNA basierte Arzneimittel repräsentieren eine neue Generation therapeutischer Ansätze mit vielseitigem Anwendungsgebiet. Die COVID-19 Pandemie im Jahr 2020 zeigte, dass ein großer Vorteil dieser Plattform ihre flexible Anpassungsfähigkeit an verschiedene Krankheiten ist. Neben der mRNA, die als Wirkstoff für die gewünschten Proteine codiert, stellt das Trägersystem einen wichtigen Bestandteil der Formulierung dar. Lipidbasierte Trägersysteme, wie zum Beispiel Lipid Nanopartikel, haben sich dabei als Goldstandard etabliert. Anders als bei klassischen Arzneiformen, bei denen Wirk- und Hilfsstoffe klar unterschieden werden können, fällt diese Differenzierung bei mRNA-basierten Arzneimitteln schwerer, da deren komplexe Formulierung nicht nur die Nukleinsäuren schützt und zur Zelle befördert, sondern auch die Wirksamkeit beeinflusst. Ein tiefgehendes Verständnis der strukturellen Organisation der Systeme ist daher sowohl für die Formulierungsentwicklung als auch für die Qualitätsbewertung von zentraler Bedeutung.
In den vergangenen Jahren wurde erheblicher Aufwand in die Entwicklung neuer Lipide und Herstellungsmethoden investiert, um eine Produktion verbesserter Lipidvehikel in skalierbaren Prozessen zu ermöglichen. Da bislang nur wenige rationale Ansätze zur Formulierungsentwicklung existieren, gestaltet sich das Screening neuer Lipide hinsichtlich ihrer Aktivität als zeit- und ressourcenintensiv. Dabei besteht die Gefahr, dass vielversprechende Kandidaten in frühen Entwicklungsphasen ausgeschlossen werden. Struktur-Wirkungs-Beziehungen sowie die Identifikation struktureller Merkmale mit prognostischer Aussagekraft zur Wirksamkeit können hier einen entscheidenden Beitrag zur Effizienzsteigerung beitragen. Mit der Zulassung der ersten mRNA-basierten Arzneimittel rücken auch regulatorische Anforderungen an Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit zunehmend in den Fokus. Erste Leitlinien von Zulassungsbehörden definieren mittlerweile zentrale Qualitätsmerkmale und schaffen damit den Rahmen für die Bewertung entsprechender Formulierungen.
In dieser Arbeit wurde vor allem die Kleinwinkelröntgenstreuung- ergänzt durch weitere analytische Methoden- genutzt, um lipidbasierte mRNA-Trägersysteme im Detail zu charakterisieren und deren strukturelle Eigenschaften mit der Potenz in in vitro und in vivo Modellen zu korrelieren. Strukturaufklärung durch Kleinwinkelröntgenstreuung liefert dabei wertvolle Einblicke in die innere Struktur und allgemeine Morphologie der Nanopartikel. Dies ermöglicht die Detektion qualitätsrelevanter Merkmale sowie wirksamkeitsvoraussagender Struktureinheiten. Zusammengefasst ermöglichen die Ergebnisse dieser Arbeit, ein tieferes Verständnis von Struktur-Wirkungs-Beziehungen bei lipidbasierten mRNA-Trägersystemen, die in Zukunft sowohl für die Entwicklung verbesserter Plattformen als auch für die Bewertung der Qualität dieser Systeme herangezogen werden können.