Cyclin K-CDK12/CDK13-Komplexe im Prostatakarzinom -Prognostische Bedeutung und Therapierelevanz-
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Im Rahmen dieser Arbeit wurden die prognostische Bedeutung und Therapierelevanz der Cyclin K-CDK12/CDK13-Komplexe im Prostatakarzinom, einer der weltweit häufigsten malignen Neoplasien bei Männern, untersucht. Trotz eines anfänglichen therapeutischen Ansprechens kommt es häufig zu einem Therapieversagen und einer Rezidiventwicklung, was die Notwendigkeit effektiver und zielgerichteter Therapien unterstreicht. Obwohl die Cyclin K-CDK12/CDK13-Komplexe aufgrund ihrer essenziellen Rolle für die Genomstabilität, Proliferation und das Überleben maligner Zellen bereits Gegenstand zahlreicher Studien sind, ist über ihre funktionelle Rolle und ihr therapeutisches Potenzial beim Prostatakarzinom bisher noch wenig bekannt.
In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Inhibition der Cyclin K-CDK12/CDK13-Komplexe durch den kovalenten CDK12/CDK13-Inhibitor THZ531 die Viabilität von Prostatakarzinomzellen vermindert, was entweder auf eine zelllinienabhängige Induktion eines Zellzyklusarrest in der G2/M-Phase oder auf den apoptotischen Zelltod zurückzuführen war. Diese antitumorigenen Effekte waren mit einer THZ531-vermittelten Reduktion der Expression essenzieller Genen der DNA Schadensantwort und DNA-Reparatur assoziiert, was die Akkumulation von DNA Schäden verursachte. Darüber hinaus führte die THZ531-Behandlung von Tumorxenografts im Chorioallantoismembran-Modell des Hühnereies zu einer Abnahme der Tumorviabilität, die mit einer erhöhten Apoptoserate einherging.
Basierend auf diesen Ergebnissen wurde untersucht, ob die antineoplastische Wirkung von THZ531 die Prostatakarzinomzellen gegenüber einer PARP-Inhibition mit Olaparib oder den Antiandrogenen Enzalutamid und Abirateron sensibilisieren kann. In Kombination mit Olaparib löste THZ531 synergistisch Apoptose in einer der untersuchten Zelllinien aus. Die kombinierte Behandlung aus THZ531 und den Antiandrogenen führte speziell bei androgensensitiven Prostatakarzinomzelllinien zu einer Verstärkung der antitumoralen Auswirkungen. Zudem konnten die anti-proliferativen und pro-apoptotischen Effekte dieser Kombinationstherapie auch ex vivo im frischen humanen Prostatakarzinomgewebe verifiziert werden.
Im Hinblick auf die prognostische Bedeutung konnte in einem Tissue Microarray mit Gewebeproben von Prostatakarzinompatienten gezeigt werden, dass die Cyclin K-, nicht aber die CDK12-Expression mit einem aggressiveren Prostatakarzinom-Typ korrelierte.
Zusammenfassend verdeutlichen die gewonnenen Erkenntnisse dieser Arbeit die klinische Relevanz der Cyclin K-CDK12/CDK13-Komplexe als vielversprechende therapeutische Zielstrukturen, insbesondere in Kombination mit einer Antiandrogen-Therapie, sowie die Bedeutung von Cyclin K als prognostischer Biomarker bei Patienten mit einem Prostatakarzinom.